[发明专利]一类可修饰的近红外二区荧光成像探针及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类含有苯并噻二唑和芴环的近红外二区荧光成像剂及其制备方法。在该荧光化合物的芴环上引入可修饰基团，增加的可修饰位点可用于连接不同的生物活性物质，进而改善其水溶性与生物相容性，扩大其在生物医学领域的应用范围。本发明的荧光成像剂具有荧光强度高，无毒，生物相容性好等优点，具有极好的应用前景。本发明还公开了该荧光成像剂在脑胶质瘤、全身血管成像以及前哨淋巴结切除术等领域的应用。另外，该成像剂可修饰性好，还可用于多种疾病标志物的体外检测，乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤的在体诊断与手术导航治疗，以及肿瘤切除术后疗效评价等。

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一类可修饰的近红外二区荧光探针及其制备方法和在生物医学荧光成像领域的应用。

背景技术

癌症(又称恶性肿瘤)严重威胁着人类健康。由于医疗技术水平的限制，目前缺乏对晚期癌症的有效治疗手段，所以癌症的早期诊断对患者来说尤为重要，若能尽早发现并及时采取治疗，可以显著提高癌症患者的存活率。非侵入式的活体动物荧光成像技术等分子影像技术的出现为癌症的早期诊断开拓了新的发展道路。

另外，最初的肿瘤转移一般发生在前哨淋巴结。前哨淋巴结是直接接受来自肿瘤的原发病灶淋巴流的淋巴结。在早期肿瘤切除手术中，前哨淋巴结导航手术正被广泛采用，所谓前哨淋巴结导航手术是使用荧光成像探针鉴定前哨淋巴结，随后通过手术切除，并通过体外辅助检查确定癌症是否转移。使用该方法，能够及时阻断癌症转移或者通过切除的淋巴结精确诊断癌症是否转移，进而确定是否需要进行手术后抗肿瘤放化疗，尽最大可能减少患者的负担。

生物组织在<700nm范围内有较强的自身荧光且有严重的光吸收，会严重干扰荧光成像效果。在近红外区(700～1600nm)生物组织光吸收或自身荧光强度都很小，近红外荧光成像技术受到越来越多的关注。近红外荧光分为近红外一区(700～1000nm)和近红外二区(1000～1600nm)。由于近红外二区(1000～1600nm)荧光对生物组织穿透能力比近红外一区更强，且成像信噪比和分辨率都更高(PNAS,2011,108,8943-8948)，近红外二区荧光成像更有希望在未来的活体成像、肿瘤早期诊断和手术导航等领域发挥重大作用。

迄今为止，近红外二区荧光成像材料主要为生物相容性差，毒性大或生物体难以吸收、代谢、排泄的成像试剂，主要包括单层碳纳米管(Nat.Photonics.,2014,8,723-730；Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,14758-14762)、高分子聚合物(Nat.Commun.,2014,5,4206)、量子点(ACS.Nano.,2012,6,3695-3702；Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,9818-9821；Biomaterials.,2015,53,265-273)、稀土纳米微粒(Nat.Commun.,2013,4,2199；J.Mater.Chem.B.,2016,4,87-95)等。目前只有少数可被生物体通过肾脏排泄的小分子近红外二区荧光成像试剂(Nat.Mater.,2016,15,235-242；Chem.Sci.,2016,7,6203-6207)被报道。

为了获得具有优异成药性的近红外二区荧光成像探针，非常需要发展具有高灵敏度、高生物相容性、高发光亮度、光稳定性好、无毒且更易于排泄的小分子近红外二区荧光成像试剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一类可修饰的、光稳定性高的、生物相容性好的近红外二区荧光有机小分子探针。具体来讲，本发明涉及一类可以用于癌症诊断、体内血管和淋巴结成像的探针材料，并成功地将材料应用于导航外科手术及术后评价。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一类可修饰的近红外二区荧光化合物，含有苯并噻二唑和芴环，具有通式(1)所述的结构：

其中：