[发明专利]一类新型细胞信号传导和基因转录激活因子3型(STAT3)抑制剂的制备和用途

说明书

本发明属于医药生物领域，具体提供了一类有效的细胞信号传导和基因转录激活因子3型(STAT3)的信号传导抑制的化合物的设计及制备方法，以及其主要在乳腺癌临床治疗的应用。细胞内STAT3信号传导系统调控机制异常存在于多种乳腺癌的细胞株中，本发明涉及的化合物对STAT3信号的传导有明显抑制作用，对乳腺癌的临床治疗及研究有潜在的重要意义。

技术领域

本发明涉及一类信号传导系统抑制剂化合物的制备及在治疗癌症临床应用方面的应用。

背景技术

癌症已成为影响中国国民健康并造成重大经济损失的因素之一。传统治疗癌症的方法- 手术、放疗、化疗和生物治疗对肿瘤病人病情的控制有一定的局限性。2001年，第一代靶向药物-格列卫的问世给癌症病人的临床治疗带来新的转机和希望，并具有临床疗效显著和毒副作用较小等优点。中国唯一自主研发的治疗非小细胞肺癌的靶向性药物-埃克替尼攻击的生物学靶点是表皮生长因子受体(EGFR)，这与治疗非小细胞肺癌的吉非替尼的靶点雷同，缺乏靶点创新、适应症单一，总体反映了国内靶向原创药物的研发水平较欧美落后。加之，已问世的靶向药物在临床长期使用引起的病人耐药性和进口靶向药物价格昂贵，使得探求癌症新的生物靶点和研发新靶点靶向药物成为当务之急。Signal Transducerand Activator of Transcription type3(简称为：STAT3)是一种信号传导及转录激活因子，其蛋白作为治疗相关癌症的新靶点目前备受关注，STAT3与头颈癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和白血病等诸多癌症的发生、转移和归巢密切相关。国际相关研究报道的STAT3抑制剂还有：STAT 21(二代优化的化合物的生物活性没有提高)、STATTIC(没有化合物-蛋白相互作用的结构模型，结构优化无从着手)和香港中文大学研究报道的抑制鼻咽癌的葫芦素I(天然化合物修饰较难)。总之，现用于临床治疗的靶向性抗癌药物的靶点均趋于细胞信号传导通路的上游，容易引起耐药性，而基于STAT3靶点的在研药物能有效的克服这一弱点。本项目采用国际先进的蛋白分子靶标的药物设计理念和高效的药物筛选流程，从近一百万个化合物构建的化合物库中筛选出第一代化合物，依据27个生物活性较高的化合物群建立了化合物的定量构效关系模型，优化后的先导化合物的生物活性较第一代显著提高，是国际STAT3抑制剂研究领域的最新进展。项目申请人发现的第三代STAT3抑制剂的活体生物活性评价较紫杉醇高两倍以上，符合口服药物的药代动力学标准及体内用药标准。本项目由河南省锐达医药科技有限公司研发，依托其一流的有机合成能力和先进的药物评价体系，并学习吸收世界先进的制剂工艺、药代、安全评价体系和丰富的药事管理经验等，必能达到预期效果，实现国家中长期科技规划的重点突破。

本发明人拟解决临床癌症靶向治疗中出现的药物耐药性问题。在参考世界先进的药物评价体系和制剂工艺的同时，运用其高效药研管理规范和临床转化方法开发中国独立知识产权的靶向型新药。本项目的研发成功将促成我国癌症治疗方法的重大突破，促进中国医药产业由仿制性模式向创新型模式转变，加速国家中长期科技发展规划的目标实现。同时我们将先进的药物筛选和具有中国特色的药物评价策略推广到国际制药领域，产品外销应用到癌症临床治疗，造就中国单品种靶向型药物在国际制药产业同类产品中的领先态势，同时申报中国 CFDA和美国FDA的临床测试和生产批号，探求药物研发和申报“双轨道平行推进”的新型模式。本项目研发的STAT3抑制剂突破了目前国内外癌症靶向治疗以表皮生长因子受体(EGFR)、 Abelson酪氨酸激酶(ABL)等信号传导上游靶点为主的局限，属于磺酰胺类，合成成本低廉，预计价格仅是埃克替尼价格的1/3，格列卫的1/20，研发成功有望成就中国第一个自主研发的新靶点靶向型新药，其特点为疗效显著、广谱抗癌、价格低廉和换代周期较短等特点，研发成功将提升中国医药产业的原创靶向型药物的研发水平，带动中国医药产业由仿制性产业模式向创新模式转化。本项目符合《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)》重点领域优先课题：肿瘤及重大非传染性疾病的防治。