[发明专利]一种化合物的新晶型及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学，特别是涉及一种化合物的新晶型及其制备方法与应用。

背景技术

目前没有针对HIV病毒感染的治愈方法。20世纪90年代中期，高效抗反转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)的出现被认为是艾滋病治疗史上里程碑性的事件。HAART联合使用数种能够阻断或抑制HIV病毒入胞、复制、转录、翻译、装配等过程的抗逆转录病毒药物，从而充分抑制病毒的增殖，将感染者体内的病毒载量降低到实验室检测水平以下(≤50拷贝/ml)，使之免疫系统功能得到一定程度的恢复，最终显著延缓疾病的进展，大大降低AIDS的发病率和病死率，同时减少了HIV的传播。近几年来，HIV逆转录酶抑制剂已经成为重要的一类控制和治疗HIV感染的药物。迄今为止，美国FDA批准的抗HIV药物共有20多种，主要分为六大类：核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors，N(t)RTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂、整合酶链转移抑制剂(INSTI)和辅助受体抑制剂。初治AIDS患者的优选抗病毒治疗方案目前由2种N(t)RTI再联合1种NNRTI或PI、或INSTI组成，DHHS发布的指南自2009年开始列出了4种此类治疗方案：①替诺福韦+恩曲他滨+依非韦伦；②替诺福韦+恩曲他滨+达茹那韦/利托那韦；③替诺福韦+恩曲他滨+阿扎那韦/利托那韦；④替诺福韦+恩曲他滨+雷特格韦。

3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈，是一种新型非核苷类逆转录酶抑制剂，可用于HIV病毒感染预防和治疗，其英文名为3-[[3-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl]carbonyl]-5-methyl benzonitrile，其化学结构式如下式：

分子式：C₁₈H₁₉N₃O₃ 分子量：325.14

该化合物的CAS号为1097628-00-6，曾用代号包括：GS9441(吉利德科学公司)、KM023(Kaino Medicine)以及ACC007(江苏艾迪药业有限公司)。

美国专利US2009/0163712 A1报道了该化合物的合成工艺方法，部分反应操作再经优化，可用于工业化生产，生产成本较低，可满足我国对抗HIV药物的迫切需求。但是用于制备医药组合物的活性物质结晶，应该具有高纯度和高稳定性，即使在较苛刻的储存条件下，也应该保持稳定，还需确保该结晶形态在随后的制剂制备和储存中不会改变。至今为止，未见其相关晶型的研究结果报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有高纯度和高稳定性的3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型。

本发明的目的还在于提供上述3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型的制备方法与应用。

本发明所述的一种3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型，该晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示，在以下位置具有特征峰：6.6±0.1°,8.3±0.1°,10.7±0.1°,12.6±0.1°,13.3±0.1°,15.1±0.1°,16.6±0.1°,17.6±0.1°,19.0±0.1°,19.6±0.1°,20.1±0.1°,20.5±0.1°,21.7±0.1°,22.2±0.1°,23.5±0.1°,24.0±0.1°,24.7±0.1°,25.4±0.1°,26.9±0.1°,27.9±0.1°,28.7±0.1°,30.3±0.1°,38.2±0.1°。

如附图2该晶型的X射线粉末衍射数据可见，本发明的3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型X-射线粉末衍射光谱，还显示了多个特征吸收峰。