[发明专利]贝曲西班马来酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种马来酸盐的制备方法，具体涉及一种贝曲西班马来酸盐的制备方法。

背景技术

抗凝血剂是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物，可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病。新型口服抗凝剂（Novel Oral Anticoagulant, NOA）包括凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，均显示出较好的抗凝效果而且使用方便。Xa因子抑制剂可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。

贝曲西班（Betrixaban），结构如式I, 化学名[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，是一口服长效凝血酶Xa因子抑制剂，应用于内科入院患者深静脉血栓（VTE）的急性预防。贝曲西班是唯一一个大部分通过胆汁排泄（肾脏排泄＜5%）的新型抗凝剂，尤其适用于肾衰患者，仅严重肾损伤患者可能需调整剂量。

式I

贝曲西班（Betrixaban）是由波多拉制药公司（Portola）于2004年8月从米伦纽姆医药公司处获得授权开发。2012年3月，波多拉制药公司在美国启动用于内科入院患者深静脉血栓（VTE）的急性预防的Ⅲ期临床研究，目前临床研究正在美国、欧洲多个地区开展。

贝曲西班（Betrixaban），药用为其马来酸盐形式，结构式如式II所示，分子式为，化学名[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺顺丁烯二酸盐。

式II

米伦纽姆医药公司在国际专利WO2008/057972、WO2011/084519和WO2012/031017及美国专利US61/287680中公开了贝曲西班和贝曲西班马来酸盐的制备方法，并在中国专利申请CN101595092A、CN102762538A、CN104774176A中公开了贝曲西班和贝曲西班马来酸盐的制备方法。具体地，它们都提供了一种在10℃-40℃之间的温度下将贝曲西班与马来酸在C_1-4烷醇与水的混合溶剂中接触以形成贝曲西班马来酸盐的方法，优选的是将贝曲西班与马来酸盐在乙醇和水的混合溶剂中接触以形成贝曲西班马来酸盐的方法，在上述中国专利专利申请公开文本的制备实施例中都采用这样的优选方法来制备贝曲西班马来酸盐。

在中国专利申请CN 101595092A的实施例1中分别提供了一种克级规模和千克级规模制备贝曲西班马来酸盐的实施例，采用了上述的优选反应方法，该实施例的反应过程见反应式I所示，在克级规模制备贝曲西班马来酸盐的实施例中，该实施例实现了45%的贝曲西班马来酸盐的产率。在中国专利申请CN 102762538A中的实施例2中提供了一种制备贝曲西班马来酸盐的实施例，该实施例制备得到的贝曲西班马来酸盐HPLC测量纯度>99%。在CN104774176A的实施例2提供一种制备贝曲西班马来酸盐的实施例，该实施例制备得到的贝曲西班马来酸盐的HPLC测量纯度同样>99%。上述实施例都是通过贝曲西班与马来酸盐在乙醇和水的混合溶剂中接触来形成贝曲西班马来酸盐，重复上述中国专利申请中实施例的方法和操作，得到贝曲西班马来酸盐的纯度不超过99.2%。

反应式I

在制药医药领域，药物中含有杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性，增加毒副作用。因此药物活性成分的纯度对药物的质量影响巨大，在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，必须保证药物活性成分的纯度，才能保证药物的有效和安全。虽然提高药物活性成分的纯度有益于药物质量，但是，提高药物活性成分的纯度是一项复杂的工作，包括鉴别多种未知的杂质，对已知的各种杂质进行纯化分离，控制最大单杂的最高含量等。特别是对于纯度已经较高达到药品级别的药物活性成分，希望进一步提高其纯度是一项难以预测的工作。