[发明专利]一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法在审
| 申请号： | 201710079349.2 | 申请日： | 2017-02-14 |
| 公开（公告）号： | CN106831607A | 公开（公告）日： | 2017-06-13 |
| 发明（设计）人： | 江鸿;吕传涛;马崇雷;林红杰;郝连峰;刘勇勇;路静静 | 申请（专利权）人： | 山东创新药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/54 | 分类号： | C07D239/54 |
| 代理公司： | 济南鼎信专利商标代理事务所(普通合伙)37245 | 代理人： | 彭成 |
| 地址： | 250101 山东省济南市高*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 甲基 嘧啶 合成 方法 | ||
【说明书】：
技术领域
本发明涉及一种盐酸替吡嘧啶中间体——6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
盐酸替吡嘧啶是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，与曲氟尿苷组成复方制剂，被开发用于治疗晚期结直肠癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批准上市。6-氯甲基尿嘧啶是生产盐酸替吡嘧啶的关键中间体，生产盐酸替吡嘧啶一般以6-氯甲基尿嘧啶为原料，先进行氯代反应，然后与2-亚胺基吡咯烷缩合制得。
日本大鹏药品工业株式会社申请的专利(WO9630346)提到了一种6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其合成路线如下所示：
其存在以下不足之处：该路线第一步反应用到了剧毒的二氧化硒，对相关作业人员是很大的安全隐患；起始原料6-甲基尿嘧啶价格较高；第一步反应收率较低，仅为35％，不适合工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其操作简单安全，反应条件温和，收率较高，适宜工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，以乳清酸为起始原料，在二氯亚砜条件下与甲醇成酯生成乳清酸甲酯(化合物1)，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下经硼氢化钠还原得到6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜发生氯代反应得到6-氯甲基尿嘧啶。
本发明的合成方法的反应式如下所示：
优选的，本发明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，保持温度在-20～30℃滴加二氯亚砜，加毕升温至回流搅拌反应6小时，反应完毕减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯(化合物1)；
(2)还原反应：将乳清酸甲酯(化合物1)溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，保持温度在0～5℃加入硼氢化钠，加毕室温搅拌12～16小时，反应完毕后用冰乙酸中和至pH为6～7，减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)；
(3)氯代反应：将6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶。
所述步骤(1)中，滴加二氯亚砜时的温度为0～5℃。
所述步骤(1)中，乳清酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5。
所述步骤(1)中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮。
所述步骤(2)中，路易斯酸选自无水氯化钙、氯化锌、无水三氯化铝或三氟化硼。
所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与路易斯酸的摩尔比为1:1～5，优选为1:2。
所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。
所述步骤(2)中，有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇或乙醇。
所述步骤(3)中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。
所述步骤(3)中，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。
本发明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，避免了剧毒试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
本发明中，室温一般为默认值25℃。
本发明中，未作明确转速限定的搅拌为常规的搅拌方式，转速一般为100～300转/分钟。
实施例1：化合物1的制备
在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(10.9mL，0.15mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。
实施例2：化合物1的制备
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- 本发明公开了一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步骤(1)酯化反应将乳清酸加入无水甲醇中，滴加二氯亚砜，反应6小时，蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯；(2)还原反应将乳清酸甲酯溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，加入硼氢化钠，室温搅拌12～16小时，用冰乙酸中和，蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6‑羟甲基尿嘧啶；(3)氯代反应将6‑羟甲基尿嘧啶加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N‑二甲基甲酰胺，反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6‑氯甲基尿嘧啶。本发明的合成方法，避免了剧毒试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。
- 一种化合物的新晶型及其制备方法与应用-201710083678.4
- 沈小宁;李文全;孙建华;袁玉;张冠军;陈鹿鹿;陈磊;柯佳颖 - 江苏艾迪药业有限公司;南京安赛莱医药科技有限公司
- 2017-02-16 - 2017-06-13 - C07D239/54
- 本发明公开了一种抗HIV新药分子3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈I晶型，本发明还公开了上述I晶型的制备方法。所述晶型的DSC图谱在227±1.5℃处有吸热峰，熔程为223～231℃。该晶型具有优良的稳定性、利于后处理及存储；并且制备方法简单，对后续相关药物的优化和开发具有重要的价值。
- 非均相体系尿嘧啶羧酸锌PVC稳定剂制备新方法-201610850188.8
- 严一丰;严晴 - 深圳市志海实业股份有限公司
- 2016-09-26 - 2017-03-22 - C07D239/54
- 本发明利用非均相体系的工艺制备尿嘧啶羧酸锌来提高PVC的稳定性，其制备方法为向四口烧瓶中加入适量的尿嘧啶和去离子水，加热并充分搅拌，然后加入适量的氨水及相转移催化剂，并使相转移催化剂在溶液中分散均匀，溶液冷却至室温；在搅拌状态下，加入吡咯烷酮羧酸锌和丙三醇，在室温下恒温搅拌数小时，然后将反应液倒入大量的乙醇中，得到白色沉淀，再用冷水分离、洗涤烘干。该尿嘧啶羧酸锌作为PVC热稳定剂，能降低PVC初期着色和延长后期的锌烧。并且该工艺使用冷水对产物分离和提纯，大大简化了传统的工艺流程，避免了资源浪费及环境污染，该发明原料易得，制备工艺简单。因此，该发明具有良好的工业应用前景。
- 医药中间体4‑溴‑1‑乙基‑3,5‑二羟基嘧啶的合成方法-201610910062.5
- 彭海燕 - 无锡乾浩生物医药有限公司
- 2016-10-19 - 2017-03-22 - C07D239/54
- 本发明涉及一种医药中间体4‑溴‑1‑乙基‑3,5‑二羟基嘧啶的合成方法，以4‑氯嘧啶为原料，在溶剂甲醇和1.5个大气压的作用下，在温度115℃‑140℃下先后通过乙基化和羟基化，生成4‑溴‑1‑乙基‑3,5‑二羟基嘧啶的合成方法。本发明医药中间体4‑溴‑1‑乙基‑3,5‑二羟基嘧啶的合成方法简单、高效，并且操作安全，在具体生产中非常实用。
- 医用原料5‑氟‑2‑甲基‑4,6‑二羟基嘧啶的合成方法-201610910078.6
- 彭海燕 - 无锡乾浩生物医药有限公司
- 2016-10-19 - 2017-03-15 - C07D239/54
- 本发明涉及一种医用原料5‑氟‑2‑甲基‑4,6‑二羟基嘧啶的合成方法，以5‑氟嘧啶为原料，在溶剂乙醚和二个大气压的作用下，在温度130℃‑160℃下先后通过甲基化和羟基化，生成5‑氟‑2‑甲基‑4,6‑二羟基嘧啶的合成方法。本发明医用原料5‑氟‑2‑甲基‑4,6‑二羟基嘧啶的合成方法简单、高效，并且操作安全，在具体生产中非常实用。
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