[发明专利]一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸替吡嘧啶中间体——6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

盐酸替吡嘧啶是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，与曲氟尿苷组成复方制剂，被开发用于治疗晚期结直肠癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批准上市。6-氯甲基尿嘧啶是生产盐酸替吡嘧啶的关键中间体，生产盐酸替吡嘧啶一般以6-氯甲基尿嘧啶为原料，先进行氯代反应，然后与2-亚胺基吡咯烷缩合制得。

日本大鹏药品工业株式会社申请的专利(WO9630346)提到了一种6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其合成路线如下所示：

其存在以下不足之处：该路线第一步反应用到了剧毒的二氧化硒，对相关作业人员是很大的安全隐患；起始原料6-甲基尿嘧啶价格较高；第一步反应收率较低，仅为35％，不适合工业化生产。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其操作简单安全，反应条件温和，收率较高，适宜工业化生产。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，以乳清酸为起始原料，在二氯亚砜条件下与甲醇成酯生成乳清酸甲酯(化合物1)，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下经硼氢化钠还原得到6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜发生氯代反应得到6-氯甲基尿嘧啶。

本发明的合成方法的反应式如下所示：

优选的，本发明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步骤：

(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，保持温度在-20～30℃滴加二氯亚砜，加毕升温至回流搅拌反应6小时，反应完毕减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯(化合物1)；

(2)还原反应：将乳清酸甲酯(化合物1)溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，保持温度在0～5℃加入硼氢化钠，加毕室温搅拌12～16小时，反应完毕后用冰乙酸中和至pH为6～7，减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)；

(3)氯代反应：将6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶。

所述步骤(1)中，滴加二氯亚砜时的温度为0～5℃。

所述步骤(1)中，乳清酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5。

所述步骤(1)中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮。

所述步骤(2)中，路易斯酸选自无水氯化钙、氯化锌、无水三氯化铝或三氟化硼。

所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与路易斯酸的摩尔比为1:1～5，优选为1:2。

所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。

所述步骤(2)中，有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇或乙醇。

所述步骤(3)中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。

所述步骤(3)中，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。

本发明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，避免了剧毒试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。

本发明中，室温一般为默认值25℃。

本发明中，未作明确转速限定的搅拌为常规的搅拌方式，转速一般为100～300转/分钟。

实施例1：化合物1的制备

在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(10.9mL，0.15mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。

实施例2：化合物1的制备