[发明专利]一组具有抗癌活性吡唑基甾体衍生物的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一组具有抗癌活性吡唑基甾体衍生物的制备方法及应用。

背景技术

一直以来癌症是人类健康的最大威胁，虽然现在的预防及治疗手段有所发展但是每年死于癌症的病人仍在增加。现有药物的治疗方法已经不能满足病症治疗的需要，迫切需要筛选出新型的抗癌药来应对多变的病症。基于甾体类药物的毒性低，利用率高，不易产生耐药性等优点，越来越多的甾体类药物被开发出来。

发明内容

本发明的目的在于提供一组具有抗癌活性吡唑基甾体衍生物的制备方法及应用。

其具体技术方案为：

一组具有抗癌活性吡唑基甾体衍生物，化学结构式为：

一种本发明所述具有抗癌活性吡唑基甾体衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将6.32g孕烯醇酮溶解于有150mL冰醋酸的250mL茄型烧瓶中，搅拌待完全溶解，然后分批加入苯肼，搅拌超声至溶解，量取3.46mL三乙胺常温下慢慢滴入反应体系中，半小时后滴毕，常温搅拌6h待有固体析出，抽滤，并用冰醋酸洗涤，烘干得目标化合物2和87.8g，此产物无需分离可直接用于下一步反应；

(2)首先制备visemier试剂：取充分干燥的圆底烧瓶，向内加入20mL干燥过的DMF溶液，搅拌下向内慢慢滴加三氯氧磷溶液4.65mL，50mmol，半小时后滴毕，整个期间温度需保持在0℃。混合液继续搅拌反应20min待用。将底物甾体苯腙10mmol溶解于30mL无水DMF中，0℃下，将此慢慢滴入所准备的visemier试剂中，此过程需30min，滴毕后继续搅拌24h，检测反应至完全。此时将反应体系倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，搅拌至有固体析出，抽滤得到目标产物的粗品然后溶解于二氯甲烷中萃取三次，所得有机相合并干燥，过滤、柱分，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，得到目标化合物3和9纯品3g；

(3)取吡唑基孕烯醇5mmol，溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的混合溶液中，然后加入碳酸钾5.5mmol，759mg，超声搅拌至完全溶解，加热回流2h，检测反应至完全，进而用旋转蒸发仪除去溶剂，利用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，柱分得到目标化合物4和10 4.8mmol；

(4)取去甲酰化的吡唑基孕烯醇0.5mmol溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的混合溶液中，然后分批加入硼氢化钠38mg，1mmol，室温反应1h后，检测反应完毕用冰醋酸淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机，相柱分，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，得目标产物60.48mmol；

(5)取25mL的干燥圆底烧瓶，将1mmol去甲酰化的吡唑基孕烯醇溶于除水的1，2-二氯乙烷15mL中，搅拌下加入苯胺衍生物1.1mmol，而后分批加入三乙酰基硼氢化钠， 常温搅拌8h，检测反应，待反应完全后加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，柱分，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得到胺化还原产物5a-e和11a-e 0.75mmol。

本发明所述具有抗癌活性吡唑基甾体衍生物在制备治疗人肺腺癌、子宫颈癌、人乳腺癌药物过程中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1本发明的三种吡唑基甾体衍生物是全新的化合物，其制备方法也是在合成此类化合物中首次成功应用。

2本发明的三种衍生物对三种肿瘤细胞(A549(人肺腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞系)、MCF7(人乳腺癌细胞))以及293T细胞的增殖都具有良好的抑制活性，其IG₅₀介于0.53uM-7.51uM之间。

3本发明的路线新颖而且产率高易于分离是制备此类化合物的最优路线。

附图说明

图1是吡唑基甾体衍生物的制备路线a，其中，(a)Phenylhydrazine，AcOH，rt；(b)POCl₃，DMF，0℃；(c)K₂CO₃，THF/H₂O，rt；(d)R-NH₂，DCE，NaBH(AcO)₃，rt；(e)MeOH/THF，NaBH₄，rt；