[发明专利]一种恩格列净的制备方法

说明书

本发明公开了一种恩格列净的制备方法，包括如下步骤：1)将化合物5经过格氏交换反应后与葡萄糖内酯衍生物6反应得到化合物7；其中，X为溴或碘，LG为氯、溴、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，PG为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；2)在碱的作用下化合物7脱保护得到最终产品恩格列净式8化合物；该制备路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种用于治疗糖尿病药物恩格列净的制备方法。

背景技术

恩格列净(Empagliflozin)是勃林格殷格翰与礼来制药公司联合开发的选择性口服SGLT-2抑制药。它是一种能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，用于治疗II型糖尿病高血糖，近期临床研究结果表明疗效显著，具有很好的安全性和耐受性，已于2014年由美国FDA批准上市，具有广阔的市场前景。

恩格列净化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，结构式如下：

PCT专利WO2006120208A公开报道了恩格列净及其关键中间体的制备方法如下：

目前大部分国内外专利和文献都采用了该路线类似方法，但是这个方法总体路线过长，工艺成本较高：用氟苯与苯甲酰氯衍生物经过傅克酰基化反应后再与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，步骤较繁琐路线效率不高；关键中间体与TMS保护的葡萄糖内酯的加成反应需要严格低温，而且收率低，选择性较差，后续反应中产品需要通过引入乙酰基等保护基团提高产物的结晶性加以纯化，这样额外增加了工艺步骤；格氏加成产物需要用三乙基硅氢还原消去苄位的甲氧基，又增加了反应操作、处理难度。

中国专利公开号CN105399735A则报道了如下方法：

虽然该路线对关键中间体与葡萄糖内酯的对接反应进行了改进，一步得到恩格列净的特戊酸酯衍生物，极大地缩短实验步骤，但是直接使用正丁基锂拔除卤素，对反应温度、反应条件要求高，并且关键原料只限制于碘代物，路线成本仍然偏高，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。

杂志J.Label Compd.Radiopharm.2014期57卷687页报道了如下合成路线：

该方法虽然路线稍短，但是苯酚和(R)-3-羟基四氢呋喃对接需要用Mitsunobu反应，生成较多脲类化合物和三苯氧磷，反应后处理麻烦，不利于工艺放大；路线中后续步骤方法基本与上述专利一致，选择性、收率较低，路线步骤繁琐，整体效率较低。所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种恩格列净及其关键中间体的新制备方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

一种恩格列净的制备方法，包括如下步骤：

1)将化合物5经过格氏交换反应后与葡萄糖内酯衍生物6反应得到化合物7；

其中，X为溴或碘，LG为氯、溴、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，PG为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；

2)在碱的作用下化合物7脱保护得到最终产品恩格列净式8化合物；