[发明专利]一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用

说明书

一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用涉及药物化学领域。本发明所提供的偕胺肟类化合物具有抑制癌细胞增殖的能力，从而达到治疗癌症的目的。尤其对抑制人皮肤黑色素瘤细胞(A375)，人肺癌细胞(A549)，人胃癌细胞(MGC80‑3)和人肝癌细胞(HepG2)具有优异的抑制癌细胞增殖的活性。偕胺肟类化合物结构：其中n为1至6；R为烷基或被取代的烷基。

技术领域

本发明涉及一类偕胺肟类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

组蛋白特异性去乙酰化酶1(lysine-specific demethylase1，LSD1)是最早发现的组蛋白去甲基酶，它对特异性甲基化组蛋白进行去甲基化修饰，逆转组蛋白氨酸甲基化修饰。LSD1的去甲基化修饰作用不仅局限于组蛋白的特异性赖氨酸，它对某些非组蛋白赖氨酸具有同样的特异性去甲基化修饰作用，从而调节其功能和状态。其中，以转录因子E2F1和p53最具代表性。

组蛋白甲基化修饰是组蛋白翻译后修饰的一种形式，这种修饰方式发生于组蛋白尾部及球部的赖氨酸和精氨酸上。赖氨酸可以有单甲基化(me1)、双甲基化(me2)及三甲基化(me3)3种修饰状态，赖氨酸甲基化修饰后可以激活或抑制基因转录，它的作用与甲基化的赖氨酸残基部位及修饰状态有关，如组蛋白H3K4甲基化修饰激活基因转录，而H3K9甲基化修饰则抑制基因转录。能使组蛋白甲基化的酶非常复杂，在哺乳动物中主要的是SET家族和DOT1家族。由于组蛋白经甲基化修饰后，其半寿期与组蛋白自身的半寿期非常接近，因此，过去一直认为，组蛋白甲基化是一个稳定和不可逆转的过程。但是随着对LSD1的深入研究，开始意识到组蛋白甲基化修饰是一个可逆的和高度动态的过程。

LSD1是一种黄素依赖性胺，早期研究表明，它可以特异性地对组蛋白H3K4 me1和组蛋白H3K4 me2进行脱甲基作用，并通过胺氧化作用形成亚胺中间体，同时伴有黄素辅助因子的减少。亚胺中间体通过非酶的水解过程产生甲醇胺，它很不稳定，很快降解释放出甲醛和新生的非甲基化的赖氨酸残基。甲基化组蛋白经去甲基化修饰后可以逆转其功能，例如：对转录有激活作用的甲基化H3K4经LSD1去甲基化修饰后，其作用逆转为抑制作用。

胍、双胍、尿素和硫脲都是有效的组蛋白特异性去乙酰化酶1抑制剂。偕胺肟作为一种组蛋白特异性去乙酰化酶1抑制剂，则可以使H3K4甲基化发生剧烈的变化，这些偕胺肟类化合物可以作为潜在的抗肿瘤作用药物，拥有巨大的研究价值。偕胺肟类化合物目前没有上市的药物，因此，探寻偕胺肟类化合物作为有效的组蛋白特异性去乙酰化酶1抑制剂是该领域工作者重要的科研项目。如能成功，实对抗癌药物的开发具有深长和重要意义，同时带来了巨大的国民经济价值。

本发明提供了如通式(Ⅰ)所示的偕胺肟类化合物，实验证明其对多种癌细胞均具有强大的抑制增殖的能力,对患有癌症的病人可有优良的治疗效果。本发明提供了一系列的偕胺肟类化合物，本发明所提供的具有优良抗癌细胞增殖的偕胺肟类化合物在以前专利中从未被提及或公开过。

本发明提供一种以三乙胺为催化剂，三步合成含有杂环的偕胺肟化合物的新方法。为合成抗癌化合物提供了潜在的价值。

本发明中所引述的文献、著作、专利和专利申请公开书，其中全部或局部都明确地和独立地都在本专利申请书引用参考。

发明内容

本发明涉及一类偕胺肟的设计与合成，为了克服现有技术的上述不足，本发明提供一种药效活性优异的偕胺肟类化合物。本发明解决的另一技术问题是提供上述偕胺肟类化合物的制备方法。本发明之所以能够解决上述问题乃是通过以下技术方案给予实现：

一种偕胺肟类化合物，其特征在于下列通式(Ⅰ)所示的结构：

其中n为1至6；R为烷基或被取代的烷基。