[发明专利]皂苷衍生物及其药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种皂苷衍生物及其药物组合物和应用。该皂苷衍生物的结构如式(I)所示，其中X为C＝O、C＝N‑OH、CH‑OH，Y为C或CH，或X‑Y为CH＝CH；Z为CH₂或C＝O；或R₂与Y之间通过共价键连接构成酯。该皂苷衍生物保留了较强的抗肿瘤活性，但其溶血毒性大大降低。

技术领域

本发明属于药物学领域，具体地涉及一种皂苷衍生物及其药物组合物和应用。

背景技术

肿瘤作为人类健康的一大威胁一直受到广泛的关注，寻找新的抗肿瘤药物是全世界药物化学家研究的重点和热点。从天然产物(Naturalproducts)中寻找新的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物发现的主要途径之一。三萜皂苷是由三萜皂苷元与糖、糖醛酸等连接而成的天然产物，苷键类型多为与C-3位或其他位置羟基形成醚苷和与28位羧基形成的酯苷。现代研究发现，来源于100多种植物的至少150种天然三萜皂苷类成分具备潜在的抗肿瘤活性。

在众多的具有潜在抗肿瘤活性的三萜皂苷中，α-常春藤皂苷是其中的典型代表。α-常春藤皂苷是存在于多种植物中的一种五环三萜皂苷，3-氧原子上连着一个独特的二糖链，即：3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖。文献报道α-常春藤皂苷在高于3μM时诱导P388细胞凋亡，并产生时间、剂量依赖性。Kumara S.S.报道，以LLC移植BDF1小鼠为模型，以10mg/kg/d的剂量腹腔注射PSA给药，连续给药7天，第8天的抑瘤率是65％，第15天的抑瘤率是71％(Planta.Med.,2001,67:29-32)。但是文献报道，α-常春藤皂苷具有强烈的溶血性，引起50％红细胞溶解的浓度(HD₅₀)是10μM(Bioorg.Med.Chem.2009,17,2002-2008)。我们前期的研究结果与上述文献报道吻合。α-常春藤皂苷虽然在肿瘤动物模型上显示出明确的抗肿瘤活性，但是其强烈的溶血性阻止其在临床上的应用。Gauthier C.于2009年撰文指出，“皂苷类化合物对大多数动物，包括人，因溶血诱发的毒性是阻碍其作为临床抗肿瘤剂的主要绊脚石”(Bioorg.Med.Chem.2009,17,2002-2008)。因此，解决皂苷类化合物的溶血性问题显得尤为迫切。

截止目前为止，皂苷类化合物导致溶血的机制并不清楚。有学者认为，皂苷与红细胞的细胞膜接触后，与胆甾醇结合形成不溶性的复合物，在细胞膜上形成空洞，增加了细胞膜的通透性，引起红细胞内的血红蛋白外流导致溶血现象。而Winter却认为皂苷与水通道蛋白相互作用，使红细胞内水的转运增加，诱发溶血。但并不是所有的皂苷都具有溶血作用，如以原人参三醇和齐墩果酸为苷元的人参皂苷有显著的溶血作用，而以原人参二醇为苷元的人参皂苷却有抗溶血作用，因此人参总皂苷并不表现出溶血现象。皂苷的溶血活性还和糖链部分有关，单糖链皂苷的溶血作用明显，某些双糖链皂苷无溶血作用，但经过部分水解成为单糖链皂苷后就具有溶血作用。

ChwalekM.对19个常春藤二糖苷的溶血性及细胞毒性的研究表明：1)糖链对细胞毒性、溶血性有重要的影响，包括端基碳的构型、糖基取代的位置、糖的种类；2)28-COOH成甲酯后，溶血性增强，细胞毒性下降，可能是甲酯化产物增加了苷元部分的脂溶性，进而改变了皂苷与细胞膜的结合方式；3)28-COOH对细胞毒性有重要影响；4)端基碳的构型为α-L或β-D型(天然构型)，有利于提高皂苷的溶血性、细胞毒性；5)α-L-Rhap-(1→2)-α-L-Arap对于齐墩果酸皂苷或常春藤皂苷的细胞毒性而言是一个优秀的片段(Biochi.Biophy.Acta.2006,1760,1418-1427)。

综上所述，苷元与糖链等诸多因素的参与，造成了α-常春藤皂苷的溶血性，而皂苷的表面活性是由皂苷特殊的分子结构决定的；换言之，皂苷的溶血性与皂苷的表面活性之间并无必然联系。因此解决皂苷的溶血性问题并不是一个不可逾越的鸿沟。我们以α-常春藤皂苷为先导物，设计合成多个皂苷衍生物，进行体外的抗肿瘤活性研究，重点关注衍生物的溶血性，本专利旨在提高或保持α-常春藤皂苷抗肿瘤活性的同时消除或大幅降低溶血毒性。

发明内容