[发明专利]一种具有pH和还原响应性的聚合物POEHD及其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种同时具有pH敏感和还原敏感的聚合物及其合成方法，也是基于含二硫键的原酸酯单体和1,6己二醇形成的聚合物POEHD的合成方法，以及该聚合物在药物传递领域的应用。本发明的嵌段共聚物具有良好的生物相容性和生物降解性，用其制备的纳米药物载体能够利用其pH敏感性和还原敏感性引发药物的释放，因此在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种主链既含有原酸酯键又含有二硫键的具有酸敏感和还原敏感的聚合物的合成方法及其药物传递。属于聚合物载体和药物控制释放技术领域。

背景技术

由于生活环境的不断恶化,恶性肿瘤成为威胁人体生命健康的主要疾病之一在诸多治疗手段中，药物化疗占据着不可替代的地位。尽管临床上有超过90多种抗肿瘤药物，但绝大多数具有代谢时间短、靶向性差和促使肿瘤产生强烈耐药性等缺点。同时，这些药物对正常组织和器官也能带来严重的毒副作用，降低人体免疫力。

近年来随着纳米技术在医药领域的不断渗透,纳米药物载体对于解决上述问题起到了极大的作用。从而在肿瘤治疗方面具有广泛的应用前景。纳米药物载体在抗肿瘤研究中具有改善疏水性药物的水溶性；减少抗肿瘤药物在到达病灶部位前的聚集,降解及失活；增强药物的使用功效及强度；有效的延长药物在人体内的作用；能够被动的或主动的输送药物到达肿瘤组织和细胞等优点。

研究发现由于肿瘤组织的异常代谢，使得其具有特有的环境，如肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽的浓度比正常细胞高4倍以上，pH 也是低于正常细胞的，因此在一些环境响应性的纳米药物载体中还原响应性纳米药物载体和pH 响应性的纳米药物载体颇为受到了广泛的研究和关注。在pH 响应性纳米药物载体中，原酸酯键相对于其它酸敏感键如缩醛、缩酮具有更高的酸敏感性。它能够在血液循环中稳定存在，在肿瘤细胞内较低pH 环境下做出响应发生断裂，引起抗肿瘤药物的释放。在还原响应性纳米药物载体中一般用到了高度还原敏感的物质如：二硫键(S-S)，同样在高浓度的谷胱甘肽条件下，二硫键会发生断裂，引起载药纳米粒子上的抗肿瘤药物的快速释放。因此，通过合理的结构设计有望得到一种既有pH 响应性又有还原响应性的纳米药物载体。

发明内容

本发明目的就是提供一种具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD及其合成方法以及在药物传递上的应用。

本发明采用的技术方案如下：

一种具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD，其特征在于：所述聚合物POEHD是基于含二硫键的二氨基原酸酯单体和1,6-己二醇形成的聚合物，其结构如化学式I所示：

式中n表示数值20-50。

所述的聚合物POEHD的制备方法，其特征在于：将一种含有二硫键的二氨基原酸酯单体2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)、1,6-己二醇活性酯CDI- HD-CDI、无水三乙胺和无水二氯甲烷按摩尔体积比(mol/mol/mol/L)＝1：1：3：(5-20) 的比例加入到25ml茄形反应瓶中，通氮气常温反应3-5天后，用无水乙醚沉降3次，油泵负压干燥得到目的聚合物POEHD。

所述的聚合物POEHD制备方法，其特征在于，所述的1,6-己二醇活性酯通过以下方法制备而得：将1,6-己二醇(HD)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)和无水二氯甲烷按摩尔体积比(mol/mol/L)＝1：2.5：(50-150)加入到250mL的圆底反应瓶中，通氮气，常温反应过夜，所得到的的产物用纯水萃取3次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到目的产物。

所述的聚合物POEHD的制备方法，其特征在于，所述的含有二硫键的二氨基原酸酯单体2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)其结构如化学式Ⅱ所示：