[发明专利]一种5-三氟甲基-5;6-二氢尿嘧啶的制备方法

说明书

本发明提供了一种5‑三氟甲基‑5,6‑二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：a)将2‑三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3‑溴‑2‑三氟甲基丙烯酸；b)将步骤a)得到的3‑溴‑2‑三氟甲基丙烯酸和氨水混合，进行氨化反应，得到3‑氨基‑2‑三氟甲基丙酸；c)将步骤b)得到的3‑氨基‑2‑三氟甲基丙酸和氰酸盐在酸溶液中进行缩合反应，得到5‑三氟甲基‑5,6‑二氢尿嘧啶。与现有技术相比，本发明提供的制备方法以2‑三氟甲基丙烯酸为起始原料，依次经过溴化氢加成、氨水氨化及氰酸盐缩合得到目标产物，技术路线简单、反应条件温和、原料常规成本低，适合工业化生产；并且，采用本发明提供的制备方法能够大大提高产品收率。

技术领域

本发明涉及氟化工技术领域，更具体地说，是涉及一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法。

背景技术

5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶是许多药物合成的起始原料，特别是很多尿嘧啶化合物的重要中间体，目前已发现其含有抗肿瘤活性，而国内未见报道此化合物的合成方法，国外也仅有少量文献报道其合成方法，因此开发一条5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶合成的工业路线具有很重要的意义。

目前，现有技术中合成5-三氟甲基-5,6-二氢脲嘧啶的路线较少，主要有：

(1)专利US3201387公开了以2-三氟甲基丙烯腈为原料，先与氢溴酸反应合成β-溴-α-三氟甲基丙酰胺，再与尿素反应得到单取代的氮-(α-三氟甲基丙酰胺)-尿素，最后经水解环化得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，多步综合收率为14％；具体反应方程如下：

(2)文献Fuchikami T,Ojima I.Tetrahedron Letters,1982,23(40):4099-4100公开了以双三苯基膦氯化钯为催化剂，使用二甲基酰胺(DMF)作为溶剂，在三乙胺存在下，2-溴-1,1,1-三氟丙烯、尿素及CO在4.5MPa下反应18小时，合成5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，产率为26％；具体反应方程如下：

(3)专利US4581452公开了以2-三氟甲基丙烯酸为原料，使用DMF作为溶剂，先与尿素进行加成反应，得到(2-羧基-3,3,3-三氟丙基)-尿素，再滴加二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液脱水环化，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，收率为35％；具体反应方程如下：

同时，在此专利中，还以醋酸酐作溶剂，采用2-三氟甲基丙烯酸和尿素反应，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，收率为40％；具体反应方程如下：

上述方法主要存在以下缺点：方法(1)路线反应收率较低，工业价值较小；方法(2)不仅收率较低，同时反应压力较高，对设备要求较高，并且CO在如此高压下使用、采购储运都存在一定的安全隐患；方法(3)虽然收率有所提高，但是需要在90℃以上进行反应，会造成2-三氟甲基丙烯酸聚合，造成损失，环化过程会产生难以分离的未知杂质，另外醋酸酐属于易制毒管制物品，商业获得途径较窄，不利于大规模生产使用。

因此，上述制备5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的方法收率较低，工艺复杂，均存在较大的局限性，难以满足工业化生产的需要。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法，本发明提供的制备方法收率高、成本低，且合成路线简单，适合工业化生产。

本发明提供了一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

a)将2-三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；