[发明专利]一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，具体涉及一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法。

背景技术

失眠症是最普遍的睡眠障碍，约30-50％的成人曾表现出失眠症状，其中的10-15％已经确诊患了失眠症。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。虽然失眠与很多严重的机体和精神疾病相关，但人们对它的关注度却远远不够，很长一段时间内，失眠仅被定义为其他疾病的症状，所以对它的认识治疗进展也很小。

目前，治疗失眠的镇静催眠药有以下几类：抗抑郁类镇静剂、苯二氮卓类镇静催眠药(BZD)、新型非苯二氮卓类镇静催眠药(NBZD)，以及褪黑素受体抑制剂(MRA)。近些年来，随着人们对睡眠控制的生物学基础了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善，其中值得一提的便是双食欲素拮抗剂的出现。食欲素系统在各种物种间都得到了完整的继承，并且与睡眠-觉醒状态有着错综复杂的联系，基因学研究表明食欲素受体拮抗剂可以用于治疗失眠以及扰乱睡眠-觉醒生理节奏的疾病。

食欲素是负责调节中枢觉醒及回馈系统的关键神经肽，包括在下丘脑中产生的两种神经肽：食欲素A(OX-A，一种33氨基酸肽)和食欲素B(OX-B，一种28氨基酸肽)。食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素信号的两种受体，这两种食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素A的亲和力比食欲素B要强1-2的数量级，OX2R则对两种食欲素的亲和力相当。

Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成Ⅲ期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。

Suvorexant与其它睡眠药物不同的是，一般睡眠药物是按需服用，即只在需要的时候服用，治标不治本，而Suvorexant是可以长时间服用的药物。

神经肽(Orexins)通常向人体传递各种保持清醒的讯息，是导致失眠的罪魁祸首。Suvorexant通过阻断神经肽(Orexins)传递讯息，以达到治疗失眠的效果。

Suvorexant的分子结构式如下：

US7951797公开的Suvorexant制备方法：5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸与1-苄氧羰-(5R)-甲基-1,4-二叠氮烷盐酸盐，使用EDC、HOAt和NMM制备苯基(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3，-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二叠氮烷-1-羧酸盐，使用氢气和Pd(OH)2/C制备(7R)-7-甲基-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二叠氮烷[胺]。随后胺与2,5-二氯苯并恶唑在三乙胺中合成Suvorexant。

WO2012148533和Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375(OPRD)公开5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二叠氮烷-1-基)-苯并噁唑(二叠氮烷中间体)。制备二叠氮烷中间体是直接用弱碱将外消旋体4-[(2-氨基-乙基)-(5-氯苯并噁唑-2-基)氨基]丁基-2-酮-二甲基磺酸盐拆分得到。

以上路线中存在的缺点是：

(1)对环境污染大，工艺操作不便

起始原料使用剧毒化合物，在制备过程中还使用了重金属催化剂，对环境污染很大，且操作人员必须佩戴防护用具才能工作，操作极为不便。

(2)起始原料和试剂价格昂贵，原料浪费大，导致生产成本高

制备过程中使用的起始原料和重金属催化剂价格均较昂贵，而且在合成步骤的倒数第二步才手性拆分，浪费了近50％的原料，从而增加了生产成本。

(3)合成总收率太低，不适合大规模生产

上述路线共有9步，总收率为12％左右，收率太低，不适合规模化生产。

因此，有解决上述路线中使用有毒物质、成本高、路线长和收率低的问题。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，：

其中R为氢或C₁～C₆的烷基；