[发明专利]萘啶衍生物及其用途

说明书

发明领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类萘啶衍生物及其药物组合物，以及所述化合物或药物组合物的用途。更具体地说，本发明所述的化合物或药物组合物可作为食欲素受体拮抗剂用于治疗、预防或减轻与食欲素受体相关的疾病。

发明背景

食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素可以明显促进进食，并呈剂量依赖反应，且激活了调节进食的神经元；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用，等(Piper et al.,The novel brain neuropeptide,orexin-A,modulates the sleep-wake cycle of rats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730；and Sakurai,T.,et al.,The neural circuit of orexin(hypocretin):Maintaining sleep and wakefulness.Nature Review Neuroscience,2007,8:171181)。

食欲素通过作用于食欲素受体(orexin receptor,OXR)而产生生理效应。食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX₁受体和OX₂受体，其中OX₁受体对食欲素A具有选择性，而OX₂受体对食欲素A和食欲素B而言是非选择性受体(Sakurai T.et al.,Orexins and orexin receptors:a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior.Cell,1998,92(4):573-585)。OX₁受体和OX₂受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中OX₁受体以高密度表达于蓝斑(locus coeruleus)内，其为去甲肾上腺素能神经元的起核，而OX₂受体以高密度表达于结节乳头核中，其为组胺能神经元的起核。OX₁受体和OX₂受体二者的表达可见于中缝核内，其为血清素能神经元的起核，并可见于腹侧被盖区中，其为多巴胺能神经元的起核。此外，OX₂受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(Marcus,J.N.et al.,Differential expression of orexin receptors 1and 2in the rat brain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25；and Trivedi,P.et al.,Distribution of orexin receptor mRNAin the rat brain.FEBS Lett.,1998,438(1-2):71-75)。

由此可见，食欲素受体在病理学上具有重要的意义，涉及与多种疾病相关，例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压等。

本发明提供了一类具有食欲素受体拮抗活性的化合物。该类化合物具有良好的药效活性、理化性质、药代性质和毒理特性，因此，具备较好的临床应用前景。

发明内容

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。