[发明专利]用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统

说明书

本申请是申请日为2011年7月7日、申请号为“201180039967.5”、发明名称为“用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2011/043143的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统。

背景技术

糖尿病的流行日益受到全世界人的关注。在2007年，约有2.46亿人受该疾病影响，并且每年有另外7百万人患上该疾病。估计到2025年将有3.8亿人患有糖尿病。

糖尿病是以高血糖为特征的代谢综合征，它由胰岛素分泌的绝对缺乏引起(1型糖尿病)或者由对胰岛素作用的抗性与胰岛素分泌的补偿性增加不充分组合引起(2型糖尿病)。慢性高血糖是微血管并发症(例如，视网膜病、肾病和神经病)的主要风险因素。如果采用较健康生活方式的尝试未能达到并维持目标血糖水平，则需要额外的治疗。

发明内容

本发明涉及用于短半衰期药物(例如抗糖尿病的依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate))的新剂型，所述剂型提供立即释放的药物并且还提供延迟释放的第二批(bolus)药物，从而可实现每天一次至少250mg依碳酸瑞格列净的给药方案，同时提供对血浆葡萄糖的有效控制；并且本发明涉及采用这种剂型治疗糖尿病的方法。

附图说明

图1是本文所述药物组合物之片剂的横截面示意图。

图2是本文所述药物组合物之片剂的第二实施方案的横截面示意图。

图3是本文所述药物组合物之片剂的第三实施方案的横截面示意图。

图4是本文所述药物组合物之胶囊的横截面示意图。

缩写

SGLT(钠葡萄糖协同转运蛋白) A1C(血红蛋白A1C)

UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) HDL(高密度脂蛋白)

ADA(美国糖尿病协会) QD(每天一次)

BID(每天两次) T2DM(2型糖尿病)

GI(胃肠) GLP-1(胰高血糖素样肽-1)

DPP-IV(二肽基蛋白酶IV) HMG CoA(3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A)

ACAT(酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶)

LHRH(黄体生成素释放激素)

AUC(曲线下面积) IR(立即释放)

MR(修饰/持续释放) MTP(微粒体甘油三酯转移)

FPG(空腹血浆葡萄糖)

糖尿病

最近，人们已将注意力集中在作为治疗糖尿病之新药物靶标的钠葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)的潜力上(1)。SGLT家族由主动转运葡萄糖和半乳糖穿过肠膜和肾膜(与钠离子转运偶联的过程)的多种同种型组成(2)。SGLT2是主要位于肾近端小管S1段中的低亲和力、高容量的钠-葡萄糖协同转运蛋白(3)。在健康人中，肾中滤出的大于99％的血浆葡萄糖被重新吸收。SGLT2有助于约90％的这种重新吸收。剩余的10％很可能由SGLT1(位于肠中和肾近端小管中的高亲和力协同转运蛋白)介导。SGLT2突变失活的人表现出持久的肾糖尿，但在其他方面是健康的(4，5)。因此，抑制SGLT2似乎是改善葡萄糖稳态的有吸引力的方法。期望SGLT2抑制通过提高尿葡萄糖排泄来从血流中清除葡萄糖，该机制不需要来自起不重要作用之胰β细胞的胰岛素分泌。

理想地，这种葡萄糖转运蛋白的抑制应该发生在餐后葡萄糖移动(glucose excursion)阶段(餐后葡萄糖进入血液)期间。在健康的非糖尿病对象中，餐后2小时的血液葡萄糖水平通常＜120mg/dl并且很少＞140mg/dl。在开始进餐后～1小时葡萄糖水平达到峰值，然后在2～3小时内恢复至餐前水平(6，7)。餐后葡萄糖水平的这种升高和降低由第一相胰岛素应答介导，其中大量内源性胰岛素通常在10分钟内响应于营养摄入而释放。在患有2型糖尿病的个体中，第一相胰岛素应答严重降低或不存在，导致在整个一天的大多数时间中持续升高的餐后葡萄糖(8)。