[发明专利]二取代八氢-1,6-萘啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及1-取代-N-(3-(1-取代苄基八氢-1,6-萘啶)丙基)-N-取代苯基哌啶-4-酰胺类化合物及其制备方法和作为HIV-1CCR5拮抗剂的应用，属于药物化合物技术领域。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome)，简称艾滋病(AIDS)，是由感染人免疫缺陷病毒1型病毒(HIV-1)感染引起、逐步摧毁人体免疫系统的重大传染性疾病。截至2012年，全球存活艾滋病毒感染者仍有3530万人，死于艾滋病毒相关疾病人数160万，仅2011年就新增感染230万人。截至2012年10月底，我国存活HIV-1感染者和艾滋病人约78万，其中艾滋病病人15.4万。

HIV-1的生活周期包括粘附、脱衣壳、逆转录、环化、整合、转录、翻译、核心颗粒装配及最后装配和出芽等步骤。HIV-1的感染过程:HIV-1首先通过其表面糖蛋白gp120与细胞膜受体CD4紧密结合，使gp120膜蛋白的构象发生变化而暴露，继而gp120膜蛋白可以与宿主细胞膜上的协同受体CCR5或CXCR4结合，诱导HIV-1包膜上的gp41发生构象改变，暴露出其融合肽并与细胞膜相互作用，使病毒膜与细胞膜融合，接着脱去薄膜和核衣壳，病毒核酸侵入细胞。HIV-1的复制过程:HIV病毒RNA在逆转录酶催化下，形成线状的双链DNA，环化成闭合的双链DNA，后者被转运到细胞核，整合到宿主细胞的染色体中，形成前病毒，转录的病毒mRNA翻译成病毒蛋白然后经蛋白水解酶加工，包膜蛋白在内质网糖基化，形成gp120、gp41等蛋白，蛋白和基因组RNA在细胞膜附近组装为新的病毒颗粒，以出芽的形式离开宿主，完成自身的一个生命周期。

因此，针对HIV感染细胞不同阶段的特点，可设计以下几种抗HIV-1药物：1)病毒与靶细胞结合阻止剂和融合抑制剂；2)病毒逆转录酶抑制剂；3)HIV-1整合酶抑制剂；4)HIV-1蛋白酶抑制剂；5)HIV-1成熟抑制剂。

到目前为止，被美国FDA批准用于临床的治疗艾滋病单组分药物29种，此外由这些药物组成的复方制剂有6种，以逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂为主。目前临床上较为常用的方法是HAART治疗法即高效抗病毒疗法，但由于药物的毒副作用、病毒的抗药性等问题难以解决，因此，研究新型高效、低毒的艾滋病治疗药物具有十分重要的意义。

CCR5(CC-chemokine receptor 5)是G蛋白偶联的细胞趋化因子受体的一个成员，是HIV-1入侵细胞的辅助受体之一。研究发现，在对某些R5型HIV-1有抵抗力的人群中,CCR5基因的编码区缺失了32对碱基(CCR5△32)，CCR5△32/CCR5△32纯合子基因型的人群不感染HIV-1，而CCR5/CCR5△32杂合子基因型的人群受感染率也比普通人群低35％，而且机体生理功能不受影响。这说明CCR5是设计抗HIV-1药物的理想靶标。

迄今为止，文献报道的CCR5拮抗剂主要有两类:一类是大分子拮抗剂，另一类是化学合成的小分子拮抗剂。按结构类型划分，小分子CCR5抑制剂可分为八类，苯并环庚烯类化合物，哌啶类化合物，螺旋二酮哌啶类化合物等。

2007年，pfizer公司研发的小分子CCR5抑制剂Maraviroc经FDA批准上市，成为了第一个成功上市的靶向CCR5的小分子抗艾滋病药物(Meanwell,N.A.；Kadow,J.F.Drug evaluation:Maraviroc,achemokine CCR5receptor antagonist for the treatment of HIV infection and AIDS.Curr.Opin.Invest.Drugs 2007,8,669–681)。

Takeda公司研发的4-哌啶-1-丁胺类小分子CCR5拮抗剂TAK-220具有很好的生物活性和较高的口服生物利用度(Imamura,S.；Ichikawa,T.；Nishikawa,Y.；et al.Discovery of a piperidine-4-carboxamide CCR5antagonist(TAK-220)with highly potent anti-HIV-1activity.J.Med.Chem.2006,49,2784-2793)。

WO 2005121145(A2)(公开日：2015年12月22日)公开了一系列4-四氢吡咯桥环-1-丁胺类CCR5抑制剂，具有很好的抗病毒活性。

发明内容