[发明专利]齐墩果酸类衍生物的应用

说明书

技术领域

本发明属于齐墩果酸类衍生物技术领域，具体涉及齐墩果酸类衍生物制备色氨酸羟化酶-1抑制剂的应用。

背景技术

质疏松症被称为无声无息的流行病，是以骨组织显微结构受损、骨矿成分和骨基质等比例的不断减少、骨质变薄、骨小梁数减少、骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍疾病，被形象地称为沉默的杀手。据统计大约30–50％的女性和15–30％的男性生涯患有骨质疏松，由于绝经原因，临床80％的病人为女性。在我国，骨质疏松症的严重性仅次于心血管疾病，全国性大规模流行病学调查显示，国内骨质疏松症总患病率为12.4％，老年人患病比例超过一半以上，其中骨折发生率接近33％。预计到2020年，我国骨质疏松和低骨量患者人数将增加至2.8亿，这不但给社会带来巨大的压力，造成沉重的经济负担，客观上也反映了骨质疏松防治的重要性。

骨质疏松药物功能主要是抑制骨吸收(抑制破骨细胞功能)和增加骨形成(增强成骨细胞功能)。目前国外临床主要使用的有双膦酸盐、甲状旁腺素、选择性雌激素受体调节剂和活性维生素D及其同系物，中国市场也相同。双膦酸盐为临床一线用药，为骨吸收抑制剂，但长期应用可过度抑制骨形成，影响骨强度。遗憾的是目前具有促进骨形成作用的临床药物只有一个，甲状旁腺素(PTH_1–34)。

5-羟基色氨(5-hydroxytryptamine，5-HT)是一种古老的神经传导分子，在很多组织中发挥很大的作用，调节中枢神经和外周循环的一些功能。色氨酸羟化酶(Tryptophan hydroxylase，Tph)是合成5-羟基色氨初始酶。研究表明肠源性血清素(Gut-derived serotonin,GDS)进入血液循环后，可以通过抑制成骨细胞的分化与增殖减少骨形成。因此，抑制肠源性血清素的合成可能有利于提高骨形成的速度。由于色氨酸羟化酶-1(Tph-1)是肠源性血清素合成的限速酶(将色氨酸转化为5-羟基色氨酸，即GDS的前体)，因此开发Tph-1抑制剂调节血清素的合成可以作为骨质疏松症的一种崭新的治疗策略，Tph-1可以作为抗骨质疏松药物研发的靶标。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种齐墩果酸类衍生物的应用，通过抑制Tph-1达到增加骨形成的功能用途。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

齐墩果酸类衍生物在制备色氨酸羟化酶-1抑制剂中的应用。

齐墩果酸类衍生物在制备用于增加骨形成的药物中的应用；所述的增加骨形成的药物通过抑制色氨酸羟化酶-1达到增加骨形成。

齐墩果酸类衍生物在制备用于通过增加骨形成的抗骨质疏松药物中的应用；所述的增加骨形成的药物通过抑制色氨酸羟化酶-1达到增加骨形成。

上述齐墩果酸类衍生物，结构通式为：

R¹选自下列基团：

HNCH₂COOCH₃等氨基酸，等；

Het选自下列基团：

其中，R²选自基团：-CH₃，R³、R⁴、R⁵和R⁶均选自基团：H，I，Br，OH，CH2CH2CH₂OH，NO₂，NH₂等；R⁷和R⁸均选自和等；R⁹和R¹⁰均选自和等。

上述齐墩果酸类衍生物的具体结构包括：

有益效果：与现有技术相比，本发明的齐墩果酸类衍生物，具有很好的抑制色氨酸羟化酶-1效果，在制备色氨酸羟化酶-1抑制剂中将具有广泛的应用。同时，该齐墩果酸类衍生物通过抑制色氨酸羟化酶-1达到增加骨形成，在制备用于增加骨形成的药物以及通过增加骨形成的抗骨质疏松药物中都将具有广泛应用。

附图说明

图1是化合物6g对大鼠血清中5-HT的含量影响结果图；

图2是化合物6g对大鼠左腿松质骨骨密度的影响结果图；

图3和图4是化合物6g对大鼠血清骨相关标记物的影响结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。