[发明专利]两亲性嵌段共聚物胶束复方载药递药系统及脑靶向水溶性胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及脑靶向制剂领域，具体地，涉及一种两亲性嵌段共聚物胶束复方载药递药系统及脑靶向水溶性胶束的制备方法。

背景技术

紫杉类药物(紫杉醇、多西紫杉醇)是目前治疗转移性乳腺癌的主要用药之一，尽管紫杉类药物应用广泛，但其有很多无法避免的毒副作用，包括：脱发、疲乏、肌肉痛、骨髓抑制、神经毒、过敏反应等。

同时，紫杉类药物高度不溶于水，其在水中溶解度为0.5μg/ml，因而在给药时需要以聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇(1:1，V/V)为助溶剂，而聚氧乙烯蓖麻油可能会诱发患者产生致命的过敏反应，因而，为预防过敏反应，需要用大剂量抗组胺药物及糖皮质激素对患者进行预处理。以上诸多不良因素则会降低患者的顺应性，进而在一定程度上限制了紫杉类药物的应用。

拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR：ErbB-1，ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂。临床主要用于Her-2阳性且既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

基于一系列临床试验的结果，拉帕替尼对于复发转移、对赫赛汀耐药的HER2阳性乳腺癌患者，均有很好的临床效果，因此目前拉帕替尼可以作为单药或与化疗药物联合在临床上应用。

拉帕替尼在晚期或转移性Her-2阳性的乳腺癌的治疗中，具有不可替代的优势。但是，拉帕替尼的水溶性很差，在水中的溶解度仅为0.007mg/ml，难以制备水溶性注射剂，只能以口服片剂的方式给药。不仅如此，拉帕替尼的生物利用度还很低(小于20％)，需要增加给药剂量(单次给药剂量达1.25g)和给药频次。由于该药物价格昂贵，因此目前服用拉帕替尼极大增加了肿瘤患者的毒副作用及经济负担，并在一定程度上减弱了患者的依从性。

对于晚期乳腺癌患者而言，上述药物的副作用极大地降低了依从性从而使疗效大打折扣，更重要的是，由于紫杉醇、拉帕替尼很难在脑转移病灶中达到有效剂量，这些难以忍受的药物剂型，对乳腺癌脑转移瘤基本无效。

因此，研发紫杉醇、拉帕替尼复方水溶性注射给药系统及具有脑靶向功能的递药系统，有望提高生物利用度和抗肿瘤效果，降低毒副作用，提高药物经济效益，具有良好的研究价值和临床意义。

发明的内容

本发明旨在克服上述缺陷，将紫杉醇、拉帕替尼制成复方水溶注射剂及具有脑靶向功能的递药系统，当在该上递药系统连接亲大脑内皮细胞的短肽分子Angiopep-2，使得载药胶束具有脑靶向功能，能够跨越血脑屏障并且到达脑转移病灶部位，发挥疗效。

此外，在本发明中，以不同的抗癌机制发挥疗效，不仅能够克服单药易耐药的缺点，并且由于靶向给药，能够减少化疗药物对全身的不良作用，有望进一步提高生物利用度和抗肿瘤效果，降低毒副作用，提高药物经济学效益。

本发明提供了一种脑靶向水溶性胶束，其特征在于：将载紫杉醇和拉帕替尼的复方纳米胶束与亲大脑内皮细胞的短肽分子Angiopep-2相连接。

进一步地，本发明提供的一种脑靶向水溶性胶束的制备方法，其特征在于，具体制造工序如下所示：

步骤一、在载紫杉醇和拉帕替尼的复方纳米胶束溶液中投入活化剂，活化胶束外层聚合物上的羧基键；

步骤二、在活化好的载拉帕替尼的两亲性嵌段纳米胶束溶液中投入Angiopep-2,于10-40℃的温度下孵化，使胶束的羧基键与短肽的氨基键连接，形成具有靶向功能的胶束；

步骤三、除去活化剂，得到纯净的脑靶向纳米胶束水溶液。

进一步地，本发明提供的一种脑靶向水溶性胶束的制备方法，还具有这样的特点：即、上述活化剂的添加量为拉帕替尼用量的1-10倍；优选为3-6倍。

上述Angiopep-2的用量为拉帕替尼用量的0.1-5倍；优选为0.3-0.7倍。该Angiopep-2的用量一般为活化剂添加量的0.08-0.5倍。上述用量均为质量比。

其中，上述拉帕替尼指用于制备载拉帕替尼的两亲性嵌段纳米胶束溶液的过程中所使用的拉帕替尼的量。

进一步地，本发明提供的一种脑靶向水溶性胶束的制备方法，还具有这样的特点：即、在上述步骤一中，活化剂选自可活化羧基的任何试剂，最优选使用N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

进一步地，本发明提供的一种脑靶向水溶性胶束的制备方法，还具有这样的特点：即、上述步骤一的活化时间为0.5-2小时，活化温度为10-80℃；

上述步骤二的孵化时间为4-12小时。