[发明专利]5‑氯‑6‑氯甲基尿嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种药物前体5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法。

背景技术

2015年9月，日本大鹏(Tahoe Oncology)公司开发的一种新型抗代谢复方新药物TAS-102片剂，FDA批准上市。它是一种由抗肿瘤核苷类似物三氟胸苷(曲氟尿苷，Trifluridine，简称FID)和胸苷磷酸化酶抑制剂替吡嘧啶(Tipiracil，替吡嘧啶盐酸盐，简称TPI)组成的复方药物，用于化疗及生物疗法不再响应的难治性转移结直肠癌患者的治疗。

我国结直肠癌占肿瘤发病率9％，其中40％患者会发生K-ras基因突变，对K-ras突变型患者，使用5-FU治疗方案无获益，而TAS-102临床结果表现疗效优势明显。TAS-102是细胞毒素FTD和TPI的组合复方新药。TPI是构成一种新型抗代谢复方新药TAS-102重要组分。与临床上常用的氟尿嘧啶类抗肿瘤剂不同，FTD是胸苷5位甲基被三氟甲基取代的核酸衍生物，不作用于RNA，利用细胞内胸苷激酶单磷酸化，形成三氟胸苷单磷酸酯，与胸腺合成酶(TS)结合抑制DNA合成。由于常用的氟尿嘧啶类抗肿瘤剂能抑制胸腺合成酶，干扰DNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长，临床上对常用的氟尿嘧啶类抗肿瘤剂敏感性低，就会出现化疗及生物疗法不再响应的难治性转移结直肠癌患者。而TIP是FTD降解酶胸苷磷酸化酶的抑制剂，可阻止FTD口服后分解，TS102对于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌患者，意义重大。

5-氯-6-氯甲基尿嘧啶，亦称：5-氯-6-氯甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，简称CCMU，CAS：73742-45-7。CCMU是构成TPI结构单元片段，文献报道CCMU是合成TPI唯一的关键性前体，直接合成TPI(替吡嘧啶盐酸盐：5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-尿嘧啶盐酸盐)。专利WO9630346等公开文献报道的制备方法由CCMU制备TPI工艺路线，附图说明如图1.

因此，符合技术规格要求的CCMU及其制备方法，是决定TPI产品质量和成本的关键性因素。

涉及CCMU制备方法的相关报道，有很多公开文献。如Thomas I Kalman，Li Lai等(Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2005，24(5-7)：367-373)；Corelli，Federico等(Farmaco，2004，59(12)：987-992)，McNally，VirginiaA.等(Journal of Pharmacy and Pharmacology，2007，59(4)：537-547)，Sun，lingyi等(European Journal of Medicinal Chemistry， 2013，70：400-410)，Yano，Shingo等(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2004，12(13)：3431-3441)，Murray，Paul E.等(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2002，10(3)：525-530)，Cole，Christian等(Journal of Medicinal Chemistry，2003，46(2)：207-209)，Jansa，Petr等(Collection of Czech.Chem.Communications，2011：76(9)，1121-1131)，以及专利WO9630346等众多文献报道CCMU合成路线，附图说明如图2。

这些文献报道CCMU制备方法都是以6-甲基尿嘧啶(化合物A₀)为原料，通过氧化、还原、6位氯化和5位氯代等步骤合成出CCMU，其总收率仅为18％。反应过程中，化合物A₂和A₃，在大多数有机溶剂溶解性极低，产品纯化精制工艺复杂，质量稳定性差，且CCMU的制备成本会成倍增加(成本达十几万元/公斤)，进一步影响TPI产品质量和成本。因此，这一工艺路线存在影响成品质量和生产成本的缺陷。

袁金桥等在专利CN105906573A申请中提出CCMU合成新路线，附图说明如图3。