[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA‑2Cl；PMPA‑2Cl通过一锅法先后与苯酚和L‑丙氨酸异丙酯反应得到TAF‑RS；TAF‑RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；所述氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、无氯化磷、草酰氯中的一种；一锅法是在‑30～‑20℃条件下，在有机溶剂中将PMPA‑2Cl在有机碱存在下先与苯酚反应后，再加入L‑丙氨酸异丙酯反应。本发明的合成工艺，避免繁琐的操作流程，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。

富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是比富马酸替诺福韦酯(TDF)更新一代的替诺福韦(TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍而清除病毒的能力相当，且有更高的安全性与耐受性。目前，含有TAF的四种治疗艾滋病的复方药物已经先后获得美国FDA的批准上市；另外，单方以TAF为活性成分的乙肝（HBV）治疗药物也在2016年11月获得美国FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝（HBV）的药物。

替诺福韦艾拉酚胺是富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的游离碱形式，目前文献报道过的合成路线主要有三条。

合成路线1(参见CN103732594，CN100402539，US7390791B)：

；

合成路线2(参见WO2012053917(US20130316970))：

；

合成路线3（参见CN201510206002）：

，

；

路线1以亚磷酸二乙酯为原料，经与多聚甲醛缩合、酯化制得中间体(C)，在烷氧基镁催化下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得中间体(F)，经水解得中间体(G)(替诺福韦)，再经酯化得半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3)，再经氯化、缩合、结晶制得替诺福韦艾拉酚胺。操作步骤较为繁琐，收率也不高。

路线2提及以亚磷酸二苯酯为原料，经与氯甲基苄醚缩合，再经水解、氯化、缩合、拆分、脱保护、酯化，制得酰氧基甲基膦酸酯，在碱性条件下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得到替诺福韦艾拉酚胺，但无具体的说明实例。

路线2中所用到脱保护条件需要使用贵金属催化氢化，对设备要求较高。

路线3中主要对替诺福韦艾拉酚胺的关键中间体的合成方法进行了改进，将得到的磷酸二苯酯水解一个苯酯得到关键中间体。该方法有一定的借鉴意义，但是起始物料（1）并没有规模化的供应，需要通过两步反应合成。

研究开发新的、更适合产业化、低碳环保的制备替诺福韦艾拉酚胺的方法十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、成本较低的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：

（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：