[发明专利]一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4S‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法，同时公开了该化合物在(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺质量检查时作为杂质对照品的用途。所述N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4S‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺化合物结构式如式I所示。本发明的提出对于控制(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺原料的产品质量具有重要意义。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法和作为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺质量控制的杂质对照品的用途。

背景技术

4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是一种吡咯烷酮类(环状GABOB)衍生物，是由左旋(S)和右旋(R)两个对映体组成的外消旋体。

1987年12月该化合物在意大利首次上市，商品名为Neupan，有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月上市胶囊剂，2005年上市注射剂。

目前对4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其左旋体、右旋体化合物所含杂质研究的文献报道不多，CN 103076409 A中述及四种杂质：4-羟基-2-氧代-1-醋酸吡咯烷(简称杂质A)、甘氨酸酐(合成甘氨酰胺盐酸盐的起始原料，简称杂质B)、2-吡咯啉-2-(1-乙酰胺基)(产品脱水后的产物，降解产物，简称杂质C)，2-(4-羟基-2-氧代-1-乙酰胺基吡咯烷)(乙酰胺合成杂质、副产物，简称杂质D)；以及CN 105820062中述及杂质：N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺；未见手性杂质的报道。

发明人参考WO2005115978A1的方法，以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酰胺盐酸盐为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，研究中发现了一种新的手性副产物，经核磁共振谱、质谱、红外光谱、紫外光谱以及比旋光度检测，证实该化合物的化学结构如式I所示，分子式为C₈H₁₃N₃O₄，分子量为215.1，比旋度[α]_D²⁰：-28.12°。

式I所示化合物的化学结构和理化性质与(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺相似，难以从(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品中去除；研究还发现，在任何以式II所示甘氨酰胺(或其盐)为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的工艺中，式I所示化合物均可出现，并残留在终产品中，影响产品质量，导致不良反应风险增加。

因此以式I所示的化合物N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺作为杂质对照品进行(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的有关物质检查，可以有效监控生产过程，显著提高(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺终产品的内在质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法，从而对制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品质量进行有效控制、确保产品质量。

为达上述目的，本发明提供一种N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，其分子式为C₈H₁₃N₃O₄，分子量为215.21，结构式如式I所示：