[发明专利]以药物-磷脂-胆固醇三元复合物为基础的脂质体制备方法

说明书

本发明涉及以药物‑磷脂‑胆固醇三元复合物为基础的脂质体制备方法，包括：将处方量的磷脂分成第一用量的磷脂和第二用量的磷脂；取目标药物、第一用量的磷脂以及胆固醇，制得药物‑磷脂‑胆固醇三元复合物；取第二用量的磷脂制得磷脂水分散液；将第一步所得药物‑磷脂‑胆固醇三元复合物放入磷脂水分散液中，处理制得药物脂质体。本发明能减少有机溶剂的使用量，单次处理量大，工艺简单，生产效率高，易于工业化放大。

技术领域

本发明涉及一种以药物-磷脂-胆固醇三元复合物为基础的脂质体制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

据报道，目前新药开发中至少有40％的药物表现出低水溶性，由此可能导致不理想的口服生物利用度，或者难以开发成液体制剂(如注射剂等)，从而成为制约药物发展的瓶颈。提高难溶性药物溶解度的传统策略包括形成可溶性盐、调节pH、潜溶及增溶等。然而，对某些药物而言，即便使用以上方法有时仍难以达到适于临床使用的浓度，或者由于辅料的使用量过多而产生潜在的安全性风险。因此，研究者们一直在探寻更多、更安全的方法用于提高难溶性药物的溶解度。新的纳米给药系统，如脂质体、纳米粒、亚微乳、胶束等，成为其中一个重要的研究方向。

脂质体是纳米给药系统中最常见也是最早商业化的一种可用于注射的、较安全的给药系统。脂质体由单层或多层磷脂双分子层形成封闭囊状结构，既可以将水溶性药物包载于内部水相，也可以将脂溶性药物包封在磷脂双分子层中，因此对不同类别药物都具有较广泛的适用范围。脂质体与一般的药物剂型相比具有以下优势：(1)脂质体能降低药物毒性；(2)脂质体能保护被包封的药物；(3)脂质体具有一定的细胞亲和性与组织相容性。

脂质体的制备技术有很多，根据双分子层在水相中分散方式的差异，主要分为物理分散法、两相分散法等等。物理分散法的基本原理是将脂质材料和(或)脂溶性药物溶于有机溶剂中，除去溶剂使材料成膜，再与水相混合，采用诸如震荡、超声等方式使之水化形成脂质体。两相分散法是将油相溶液与水相溶液充分混合，再通过搅拌、通氮气的方式除去有机溶剂，得脂质体混悬液。以上方法中，普遍存在有机溶剂使用量多、除去困难，制备步骤耗时，生产效率低等缺陷，因而产品生产成本较高。

经检索发现，申请号为CN200810039032.7，公开号为CN101292957A，名称为《一种替尼泊苷磷脂复合物的脂质体制剂及其制备方法》的中国发明专利申请，其制备方法包括：(1)先将替尼泊苷和磷脂加到有机溶剂中，加热回流反应至溶液澄清透明，且磷脂与替尼泊苷的摩尔比为1-3:1；(2)将(1)所得溶液减压蒸发除去有机溶剂，并置真空干燥机中干燥，得替尼泊苷磷脂复合物粉末；(3)将替尼泊苷磷脂复合物粉末与磷脂、胆固醇按预定配比置容器中，加入有机溶剂，水浴加热搅拌使溶液澄清透明，然后减压蒸发除去有机溶剂，在容器壁上形成透明薄膜，加入缓冲液进行充分水化，得初步脂质体；(4)按常规药剂学方法制得制剂。

申请号为CN201610586554.3，申请公布号为CN106074390A，名称为《一种沙利度胺脂质体纳米制剂及其制备方法和应用》的中国发明专利申请，其制备方法包括：将沙利度胺、磷脂和胆固醇置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂乙醇对上述物质进行溶解，然后在50℃水浴温度下减压旋转蒸发40min，除去有机溶剂，在瓶壁上会形成一层均匀透明的薄膜；加入生理盐水，摇匀，然后置于37℃振荡器中恒速振摇30min，形成沙利度胺磷脂复合物；取10ml上述沙利度胺磷脂复合物，置于25ml烧杯中，超声处理15min，即得沙利度胺脂质体纳米制剂。

然而，发明人经进一步研究发现，以上述专利为代表的现有技术中，虽然分别将磷脂与药物或将磷脂、胆固醇与药物反应形成了二元或三元复合物，但是在制备脂质体的过程中，都不可避免地采用了薄膜分散法，而薄膜分散法存在明显的不利之处：该法的有机溶剂使用量多、单次处理量少、生产设备占地面积大，因而生产效率低、生产成本高、不适合工业化。因此，亟需研发出有机溶剂使用量少，单次处理量大、避免采用占地面积过大的生产设备、提高生产效率的脂质体制备方法。

发明内容