[发明专利]制备取代联苯的方法

说明书

公开了通过Suzuki偶联使用特定磷配体及含有水、非极性有机溶剂和极性非质子助溶剂的溶剂混合物制备取代联苯的方法。

本发明涉及通过Suzuki偶联使用特定磷配体及含有水、非极性有机溶剂和极性非质子助溶剂的溶剂混合物制备取代联苯的方法。

官能化联苯化合物尤其作为药物和杀虫剂以及作为这些活性成分的前体而受到极大关注。例如，2-硝基和2-氨基联苯是芳基-和杂芳基甲酰胺的重要前体，其可用作杀真菌剂，并且其中啶酰菌胺(boscalid)，氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)，联苯吡菌胺(bixafen)或吡嗪酰胺(pyraziflumid)是显著的代表。对于它们的合成，可以使用一系列有机金属方法，这些方法可以有效地获得多种联苯衍生物。最常用的是Suzuki偶联。

Suzuki偶联(也称为Suzuki-Miyaura偶联或Suzuki反应或Suzuki-Miyaura反应)是交叉偶联反应，其中在过渡金属催化剂(主要是Pd或Ni催化剂)存在下，通常也在碱存在下，有机硼化合物与有机卤化物或磺酸盐反应。

WO 2009/156359涉及通过Suzuki偶联在碱和含有二齿磷配体的钯催化剂存在下制备硝基-或氨基联苯的方法，所述二齿磷配体衍生自dppp，但在亚烷基桥中含有取代基。在该实施例中，偶联反应在作为溶剂的水和THF的混合物中在作为碱的NaOH存在下进行。

WO 2015/011032涉及通过Suzuki偶联使用含有任选取代的二叔丁基苯基膦或其盐作为配体的钯催化剂制备氯化联苯基苯胺或苯胺的方法。据说该催化剂可避免不希望的三苯基化合物的形成。在实施例中，偶联反应在作为溶剂的水和1-丁醇的混合物中在作为碱的碳酸钾存在下进行。

原则上，通过Suzuki偶联制备硝基-或氨基联苯的已知方法工作良好，至少在实验室规模上。但是，仍有改进的空间，特别是在大规模工业方法中的应用方面。例如，催化剂中所需Pd的量仍然相当高。通常在工业方法中使用的溶剂，主要是水和水混溶性溶剂，难以除去。为了保持该方法的经济性，所获得的联苯通常含有水，这在随后的反应步骤中是不利的。

因此，本发明的一个目的是提供一种通过Suzuki偶联制备硝基-、(取代的)氨基-、酰氨基-或亚氨基-取代联苯的方法，该方法避免了现有技术方法的一些缺点，特别是以大规模应用时。特别地，本发明的目的是提供一种通过Suzuki偶联生产硝基-、(取代的)氨基-、酰氨基-或亚氨基-取代联苯的方法，其需要明显较低量的钯，抑制自身偶联并且非常适合于大规模的应用。

该目的通过使用用于钯催化剂的特定配体，以及通过使用含有水、非极性有机溶剂和极性-非质子有机溶剂的特定溶剂混合物来解决。

因此，本发明涉及制备式I的取代联苯的方法

其中取代基各自定义如下：

R¹是硝基，氨基，C₁-C₄烷基氨基，-N(H)PG，-NH-CO-R'，-N＝CR'R”

或式Q¹、Q²或Q³的结构部分

其中

PG是保护基；

R'和R”彼此独立且彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其中苯基可带有1、2或3个选自卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷氧基的取代基；

R⁴是甲基，任选被1、2或3个氟原子取代，和