[发明专利]DOTA合成

说明书

本发明提供了制备可用于体内治疗和诊断应用的化合物的方法。特别是，本发明提供了合成1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)的方法并还提供了制备DOTA的金属螯合物的方法。

发明技术领域

本发明涉及磁共振成像(MRI)领域并涉及可用于对比增强MRI的化合物的合成。特别地，本发明提供了合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及其金属螯合物的方法。

相关技术描述

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)是具有下列结构的由中心12元四氮杂环组成的有机化合物：

。

DOTA用作络合剂，尤其用于镧系元素离子，其络合物具有作为癌症治疗和体内成像和诊断的医学应用。

当DOTA用作癌症疗法的一部分时，它通常用作放射性同位素⁹⁰Y³⁺的螯合剂。DOTA也可以通过四个羧基中的一个的连接作为酰胺与单克隆抗体缀合。剩余的三个羧酸根阴离子与钇离子结合。经修饰的抗体在肿瘤细胞中积累，浓集了⁹⁰Y的放射活性效应。包含该模块的药物被赋予以“tetraxetan”结尾的国际非专有名称(International NonproprietaryName)。

DOTA还与产生对比的顺磁性金属离子且尤其是为镧系元素离子的那些形成特别稳定的螯合物。钆-DOTA螯合物(Dotarem^®)是一种市售可得的MRI试剂。

DOTA的合成已在文献中深入描述，并且存在若干合成策略(例如，如Desreux 1980Inorganic Chemistry；19(5)：1319-1324和Delgado 1982 Talanta；29(10)：815-822中所述)。最常见的DOTA合成开始于使用卤代乙酸和无机碱进行cyclen的烷基化。在cyclen的烷基化以产生DOTA中，氯乙酸是最常见的烷基化剂，氢氧化钠是最常见的碱：

。

由该反应得到的DOTA被有机杂质和无机盐污染，因此需要纯化以用于制造药用造影剂。存在于粗DOTA中的最常见的无机盐是氯化钠。纯化通常通过在非常低的pH下使反应混合物结晶来进行，以得到具有降低的杂质水平的DOTA。非常低的pH使得得到的DOTA具有非常低的钠水平。通常通过用离子交换树脂纯化除去氯化物杂质。

EP0998466 B1(Bracco)描述了DOTA合成方法，包括以下步骤：

1) 由2a,4a,6a,8a-十氢四氮杂环戊烯[fg]苊烯(acenaphthylene)合成DOTA；

2) 在pH 2下通过结晶来纯化；

3) 通过柱纯化(PVP)来纯化。

WO2013076743(Biophore)描述了一种DOTA合成方法，由以下组成：

1) 通过在pH 0.75下从水性溶剂结晶来纯化DOTA；

2) 通过用阴离子离子交换树脂处理来纯化；

3) 通过加入有机溶剂来从水溶液沉淀。

由于结晶步骤所需的pH值极低，上述方法对于DOTA的工业生产的用途有限，这需要专门的制造设备。

在结晶过程中已经使用稍高的pH值，但仍然低于pH 3。然而，如此得到的DOTA被显著量的钠和氯离子污染，随后需要用离子交换树脂进行纯化。已经描述了解决这个问题的一些尝试。在WO2014114664(AGFA)中，教导了DOTA合成方法，由以下组成：