[发明专利]核酸前体药物

说明书

本发明涉及核苷酸前体药物及所述核苷酸前体药物的药物制剂。本发明还涉及使用本发明的新颖的前体药物的治疗方法。

对相关申请引用

本申请要求于2015年11月16日提交的美国临时专利申请号62/255,829的权益，其内容通过引用被全部并入本文。

发明背景

线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征(MDS)包含一组遗传疾病，所述遗传疾病以受影响的组织和器官中导致呼吸链缺陷的mtDNA含量的严重下降为特征。由于在线粒体核苷酸合成、脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)代谢或mtDNA复制中起作用的核基因中的突变引起的在mtDNA维持中的缺陷，出现MDS。还存在一些具有未知的病理生理学的MDS。

一些示例性的MDS是脱氧鸟苷激酶(DGUOK)缺乏症、胸苷激酶2(TK2)缺乏症、线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)、线粒体DNA聚合酶(POLG)缺乏症(包含阿尔佩斯-胡滕洛赫尔(Alpers-Huttenlocher)综合征，SANDO综合征，MIRAS等)、MPV17相关肝脑肌病和RRM2B相关肌病。在已知的突变中，存在超过十个已经与MDS相关的基因(TK2，DGUOK，POLG，MPV17，RRM2B，SUCLA2，SUCLG1，TYMP，C10orf2和SAMHD1)。

核苷、脱氧核糖核苷一磷酸(dNMP)、脱氧核糖核苷二磷酸(dNDP)或dNTP的直接补充已经显示出援救MDS的体外模型中的mtDNA耗竭以及在MDS的动物模型体内增加总体存活的能力。然而，核苷、dNMP、dNDP和dNTP作为人类中MDS的实际治疗的药理学前景低。dNMP、dNDP和dNTP上带负电的磷酸根阻止穿过细胞膜的扩散。此外，在达到期望的运动位点之前，细胞内和细胞外的磷酸酶有效地将dNMP、dNDP和dNTP脱磷酸化成碱基核苷。尽管碱基核苷可以经由被动和主动运输机制进入细胞，但是考虑到核苷磷酸化为dNMP是核苷酸合成的限速步骤，并且在许多情况下，MDS患者缺少负责该转变的酶，因此其不能通过自身应对MDS的缺陷。这样的考虑需要高剂量的核苷、dNMP、dNDP或dNTP以潜在地取得治疗益处。

因此，存在对于MDS的新的疗法，并且特别对于可以有效地向线粒体提供dNMP、dNDP或dNTP的疗法的需求。

发明概述

在某些实施方案中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物：

或所述化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物。在式(I)的结构中：

R₁是芳基或杂芳基；

R₂和R₂’每个独立地是氢、烷基或芳烷基；

R₃是烷基或芳烷基；

R₄是氢或烷基；或

R₂和R₄与将R₂和R₄隔开的-C-N-部分合起来可以形成杂环；并且

NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、或胸腺嘧啶、或核碱基前体药物部分(如腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胞嘧啶前体药物部分、或胸腺嘧啶前体药物部分)。

式(I)的示例性的化合物包含表1中描述的化合物。