[发明专利]选择性合成阳离子脂质的方法

说明书

本发明公开了一种能够通过改变反应条件以控制脂肪酸基团相对于低聚亚烷基胺的引入比率来选择性合成阳离子脂质的方法。

技术领域

本发明涉及能够控制脂肪酸基团的引入比率和引入位置的合成方法，其中脂肪酸基团在阳离子脂质的合成过程中被引入至低聚亚烷基胺中。

背景技术

到目前为止，已经报道了将饱和或不饱和脂肪酸基团引入低聚亚烷基胺的阳离子脂质的合成方法，以将脂质引入低聚亚烷基胺两端的伯胺(参见第9,220,779号美国专利、第5,744,355号美国专利)。然而，在现有技术的合成条件下，由于脂肪酸基团与伯胺和仲胺基团非特异性反应，所以不可能通过这样的常规合成方法使脂质仅与低聚亚烷基胺一端或两端的胺基选择性地反应。因此，合成了具有不同脂质引入比率的混合物，并且每个反应可以合成具有不同阳离子脂质组成的混合物。将由此合成的阳离子脂质混合物分别分离并纯化为具有相同引入比率的脂质是非常困难的，并且存在需要许多步骤的问题。因此，需要一种能够以环境友好和经济的方式生产基于低聚亚烷基胺的阳离子脂质并且能够选择性地将脂质引入至胺基的方法。

发明内容

技术问题

在这些情况下，本发明人已经深入研究了如上所述的在合成阳离子脂质期间能够在所需位置以所需的引入比率将脂肪酸基团引入低聚亚烷基胺的选择性合成方法。结果，本发明人意外地发现，当改变低聚亚烷基胺和脂肪酸衍生物的反应条件时，可以以简单、经济且环境友好的方式获得具有所需的脂肪酸基团引入比率和引入位置的阳离子脂质，从而完成本发明。

鉴于上述内容，本发明的一个目的是提供式1所示的阳离子脂质的合成方法，该方法能够将脂肪酸基团选择性地引入低聚亚烷基胺的伯胺或仲胺基团并控制待引入的脂肪酸的引入比率。

本发明的另一个目的是提供能够有效纯化阳离子脂质的方法。

[式1]

在上式中，取代基的定义如下文所述。

有益效果

与传统方法不同，本发明的合成阳离子脂质的方法仅通过调节合成条件来控制向低聚亚烷基胺中引入脂肪酸基团的比率。因此，与在合成时合成具有不同的脂质引入比率的阳离子脂质的混合物的传统方法不同，由于本发明能够合成始终具有高纯度和相同引入比率的阳离子脂质，因此不需要具有较高难度的纯化工艺。另外，合成和纯化步骤简单，批量生产中的经济效率高。因此，本发明对于与阴离子药物(如核酸)或阴离子活性成分一起形成能够增强在体液中的稳定性的细胞内递送复合物，或对于制备能够形成脂质体、胶束、乳液和纳米药物递送系统的阳离子脂质是非常有用的。

附图说明

图1显示根据脂肪酸基团数量的变化而发生的分子量变化的测量结果(GPC)。

图2显示1,6-二油酰基三亚乙基四酰胺的质子核磁共振谱(¹H NMR)分析结果。

图3显示四油酰基三亚乙基四酰胺的质子核磁共振谱(¹H NMR)分析结果。

具体实施方式

在用于实现上述目的一个方面，本发明涉及一种能够通过控制脂肪酸基团的引入比率合成高纯度的式1所示的阳离子脂质的方法。

[式1]

具体而言，本发明的特征在于，式2所示的低聚亚烷基胺与式3所示的脂肪酸烷基酯反应。

[式2]

[式3]

在上述式1-3，