[发明专利]用于癌症疗法的缀合物的盐

说明书

本发明涉及包含化学治疗药物和氨基酸或其衍生物的缀合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐容易被靶细胞吸收并减少化学治疗药物所诱导的副作用。特别地，本发明涉及包含胞苷类似物药物和天冬氨酸或谷氨酸及其类似物的缀合物的药学上可接受的盐、包含这些缀合物的药物组合物及其用于治疗癌症或癌前状况或紊乱的用途。

发明领域

本发明涉及包含化学治疗药物和氨基酸或其衍生物的缀合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐容易被癌细胞吸收。特别地，本发明涉及胞苷类似物药物和天冬氨酸或谷氨酸及其类似物的缀合物的药学上可接受的盐、包含这些缀合物的药物组合物及其用于治疗癌症或癌前状况或紊乱的用途。

发明背景

抗增殖药物

抗增殖药物，也被称为抗代谢药、抗赘生物剂和共价DNA结合药，通过抑制必需的代谢途径发挥作用，并且通常用于治疗恶性疾病。然而，它们对正常细胞的高毒性和严重的副作用限制了它们作为治疗剂的用途。不期望的副作用包括由于对快速分裂的正常细胞诸如骨髓中的干细胞、肠道上皮细胞、毛囊细胞等的细胞毒性作用引起的贫血、呕吐和变秃(balding)。

与抗增殖药物相关的另一个主要问题为肿瘤对药物的固有的或获得性耐受性。例如，尽管在急性成淋巴细胞白血病(ALL)患者中用L-天冬酰胺酶治疗后的初始缓解率非常高，复发和相关的药物耐受性造成了显著的临床问题。研究已经表明天冬酰胺合成酶(AS)在天冬酰胺酶耐受细胞中的表达增加，这已经得到升高的AS活性允许恶性细胞的药物耐受性存活的假设。

核苷酸/核苷类似物

核苷类似物与它们的生理对应物(counterparts)竞争掺入到核酸中并且在急性白血病治疗中已经赢得重要位置。其中最重要的为阿拉伯糖核苷；一种独特种类的抗代谢物，最初从海绵Cryptothethya crypta中分离，但现在已经被合成产生。它们与生理脱氧核糖核苷的不同在于，在胞嘧啶和阿拉伯糖之间存在相对于N-糖基键的顺式构型的2’-OH基团。几种阿拉伯糖核苷具有有用的抗肿瘤和抗病毒作用。该种类的最活跃的细胞毒性剂为胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷)。一种相关的核苷腺嘌呤阿拉伯糖苷也表现出抗肿瘤活性，并且其类似物磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)(2-氟-ara-腺苷一磷酸)在淋巴瘤和慢性成淋巴细胞白血病中具有强的抗肿瘤活性(WarrellBerman,1986)。该组另一个成员为阿拉伯糖基-5-氮杂胞苷，这是一种在临床上失败的合成类似物(Dalal等,1986)。

在胞苷抗代谢物领域中类似物开发的一个目标为寻找保存ara-C抑制活性但对脱氨基作用耐受的化合物。已经开发了许多脱氨酶耐受性类似物，包括环胞苷(Ho DHW,1974)和N⁴-behenoyl ara-C(Kodama等,1989)，其在一些临床试验中显示抗白血病活性，但具有不期望的副作用(Woodcock等,1980)。其他代表性化合物为N⁴-棕榈酰基-ara，2’-叠氮基-2’-脱氧ara-C，ara-C的5’-(可的松21-磷酰基)酯，ara-C的5’-酰基酯(例如，5’-棕榈酸酯)，N⁴Behenoyl-ara-C，Ara-C与聚-H⁵(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺、二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂-阿拉伯糖基胞嘧啶、5-氮杂2’-脱氧胞苷和2’-2’-二氟脱氧胞苷的缀合物(Hartel等,1990和Heineman等,1988)。

自ara-C以来，吉西他滨(Gemcitabine)(2,2-二氟脱氧胞苷，dFdC)为进入临床试验的最重要的胞苷类似物。它已经成为被纳入到用于患有胰腺癌、肺癌和膀胱移行细胞癌(transitional cell cancer of the bladder)的患者的标准一线疗法。

核苷酸类似物也已经被用于非癌症应用。例如氟胞嘧啶(Flucytosine)，一种氟化的胞嘧啶类似物，被用作抗真菌剂。