[发明专利]用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为TASK-1和TASK-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1;2-A]吡啶衍生物

说明书

本申请公开了作为TASK‑1和TASK‑3通道的选择性阻断剂的2‑苯基‑3‑(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，其用于治疗和/或预防呼吸病症，包括睡眠相关的呼吸病症诸如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾。

本申请涉及新型的2-苯基-3-(哌嗪子基(piperazino)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防呼吸病症，包括睡眠相关的呼吸病症诸如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药物的用途。

钾通道是参与大量不同生理过程的几乎普遍存在的膜蛋白。其也包括神经元和肌肉细胞的膜电位和电兴奋性的调节。钾通道分为三种主要群组，其区别在于跨膜结构域的数目(2、4或6)。其中两个孔形成结构域被四个跨膜结构域侧接(flankiert)的钾通道的群组被称为K2P通道。功能上，K2P通道基本上独立于时间和电压地介导K⁺背景电流，并且对于维持静息膜电位的贡献至关主要。K2P通道家族包括15个成员，其基于序列、结构和功能的相似性被分成6个亚家族: TWIK、TREK、TASK、TALK、THIK和TRESK。

特别感兴趣的是TASK (TWIK-相关的酸敏感性K⁺通道)亚家族的TASK-1 (KCNK3或K2P3.1)和TASK-3 (KCNK9或K2P9.1)。功能上，这些通道的特征在于，在维持电压非依赖性动力学期间，“泄露”或“背景”电流流经它们，其中它们通过增加或降低其活性而响应于多种生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值的变化的敏感反应：在酸性pH值下，通道被抑制，而在碱性pH值下，它们被活化。

TASK-1主要在中枢神经系统和心血管系统中表达。TASK-1的相关表达可以在大脑、脊髓神经节、舌下神经和三叉神经的运动神经元、心脏、颈动脉球、肺动脉、主动脉、肺、胰腺、胎盘、子宫、肾、肾上腺、小肠和胃以及在T淋巴细胞上得到证实。TASK-3主要在中枢神经系统中表达。TASK-3的相关表达可以在大脑、舌下神经和三叉神经的运动神经元和颈动脉球的神经上皮细胞和肺以及在T淋巴细胞上得到证实。在心脏、胃、睾丸组织和肾上腺中发现较少的表达。

TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道在脑干的呼吸中枢的呼吸神经元中表达，尤其是在产生呼吸节律的神经元(具有Bötzinger前复合物的腹呼吸群)和去甲肾上腺素能蓝斑以及中缝核的血清素能神经元中。由于pH依赖性，在此该TASK通道具有感受器的功能，其将细胞外的pH值变化转化成相应的细胞信号[Bayliss 等人,Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]。TASK-1和TASK-3也在颈动脉球中表达，所述颈动脉球是一种外周化学感受器，其测量血液的pH、O₂和CO₂含量并将信号传递给脑干中的呼吸中枢以调节呼吸。已显示TASK-1基因敲除小鼠对缺氧和常氧性高碳酸血症具有减少的通气反应(呼吸频率和呼吸容量增加)[Trapp 等人, J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]。此外，已证实在舌下神经(第12颅神经)的运动神经元中，TASK-1和TASK-3通道具有保持上呼吸道开放的重要作用[Berg 等人, J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)]。