[发明专利]塞来昔布及其盐和衍生物的络合物，其制备方法和包含它们的药物组合物

说明书

本文披露了具有受控粒度、增加的表观溶解度和增加的溶出速率的稳定的络合物，该稳定的络合物包含作为活性化合物的塞来昔布、其盐或其衍生物，其用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性疼痛、特别是与癌症相关的急性疼痛，原发性痛经。更具体地，这些络合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透性以及较低的GI相关的副作用，增加的渗透性为急性疼痛缓解提供更快的起效作用。进一步披露了配制和制造本文所述的络合物的方法、药物组合物、以及治疗用途和方法。

相关专利申请的交叉引用

本申请要求于2016年11月14日提交的美国专利申请号62/421,723和于2015年12月16日提交的申请号HU P1500618的优先权，将其披露内容通过引用如同在此写出其全部内容一样并入本文。

技术领域

本文披露了具有受控粒度、增加的表观溶解度和增加的溶出速率的稳定的络合物，该稳定的络合物包含作为活性化合物的塞来昔布、其盐或其衍生物，其用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛(特别是与癌症相关的急性疼痛)、原发性痛经。更具体地，这些络合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透性(其为急性疼痛缓解提供更快的起效作用)以及较低的GI相关的副作用。进一步披露了配制和制造本文所述的络合物的方法、药物组合物、以及治疗用途和方法。

背景技术

塞来昔布的化学名称是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺并且是二芳基取代的吡唑。分子式为C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，分子量为381.38；化学结构如下：

塞来昔布是一种白色粉末；不溶于水；溶于甲醇和氯仿。

CELEBREX口服胶囊含有50mg、100mg、200mg或400mg的塞来昔布以及非活性成分，这些非活性成分包括：交联羧甲基纤维素钠、可食用油墨、明胶、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚维酮和月桂基硫酸钠。

CELEBREX是一种非甾体抗炎药，其在动物模型中表现出抗炎、镇痛和退热活性。CELEBREX的作用机制被认为是由于主要是在人体中通过抑制环加氧酶-2(COX-2)并在治疗浓度下来抑制前列腺素合成，所以CELEBREX不抑制环加氧酶-1(COX-1)同工酶。在动物结肠肿瘤模型中，CELEBREX降低了肿瘤的发病率和多样性。

塞来昔布的峰值血浆水平在口服剂量后约3小时发生。在禁食条件下，峰值血浆水平(C_最大)和曲线下面积(AUC)大致与高达200mg BID的剂量成比例；在更高的剂量下，C_最大和AUC的比例增加较少。绝对生物利用度研究尚未进行。在多次给药下，第5天或之前达到稳定状态。

当CELEBREX胶囊与高脂肪餐一起服用时，峰值血浆水平延迟约1至2小时，伴随总吸收(AUC)增加10％至20％。在禁食条件下，剂量高于200mg时，C_最大和AUC的比例增加较少，这被认为是由于药物在水性介质中的溶解度低。

CELEBREX与含铝和镁的抗酸药的同时给予导致血浆塞来昔布浓度降低，伴随C最大降低37％、AUC降低10％。可以每天两次给予高达200mg剂量的CELEBREX，并且不考虑用餐时间。更高的剂量(400mg，每天两次)应与食物一起给予以改善吸收。

在健康的成年志愿者中，当将塞来昔布以完整的胶囊或撒在苹果酱上的胶囊内容物给予时，塞来昔布的总体全身暴露(AUC)相当。给予苹果酱上的胶囊内容物后，C_最大、t_最大或t_1/2没有显著改变。