[发明专利]5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物

说明书

本发明公开抑制Chk1/2的5‑(5‑(2‑(3‑氨基丙氧基)‑6‑甲氧基苯基)‑1H‑吡唑‑3‑基氨基)吡嗪‑2‑甲腈(S)‑乳酸盐一水合物，该化合物可以用于治疗癌症。

本发明涉及5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，该化合物抑制关卡激酶1(以下称为Chk1)和关卡激酶2(以下称为Chk2)，并且可用于治疗癌症，特别是以脱氧核糖核酸(DNA)复制、染色体分离或细胞分裂缺陷为特征的癌症。

在哺乳动物细胞中，Chk1在相应于引起DNA损伤的试剂(包括但不限于电离辐射(IR)、紫外线(UV)光和羟基脲)的反应中被磷酸化并活化。Chk1磷酸化可能导致细胞停滞于S期和/或G2/M期。DNA损伤也可导致Chk2的激活，其也可促进细胞周期停滞。

由于Chk1和Chk2在DNA损伤修复中的作用，Chk1/2的抑制剂在用于治疗癌症方面已经引起人们的兴趣。例如，US8314108公开了Chk1/2抑制剂5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈、5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐、5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二氢氯酸盐、5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸盐和5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸一水合物盐。

但是，仍然需要氨基吡唑化合物，其不仅抑制Chk1/2，而且具有促进商业化并改善患者给药体验的性质。例如，一些氨基吡唑化合物在配制时随时间推移发生物理变化。这种改变可能会减少制剂中活性成分的量，导致效力的潜在降低。其他问题可能为溶解性差，需要增溶剂和/或增加小瓶的数量才能正确给药。这些氨基吡唑化合物中的一些配方也可能导致高含量的杂质、固态二聚和/或较大的粒径。其他问题还包括可能需要更长的冻干时间，增加了成品质量降低的风险。

本发明提供了抑制Chk1/2的氨基吡唑化合物的新的药学上可接受的盐，并且提供了优于先前公开的氨基吡唑化合物的若干优点。

本发明提供化合物5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。本发明还提供分离的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。

本发明提供结晶形式的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。本发明还提供了结晶形式的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，特征在于包括在12.6处的峰和在24.8、25.5、8.1、6.6、12.3和16.3(2θ+/-0.2°)处的一个或多个峰的X-射线粉末衍射图(CuKa辐射，)。

本发明提供了包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。