[发明专利]用于发现预测对检查点抑制剂敏感的MSI和新表位的系统、组合物和方法

说明书

提出了允许预测肿瘤对检查点抑制剂的治疗反应的系统和方法。在一个示例性方面，治疗反应直接与相对高数量的患者特异性和肿瘤特异性免疫学上可见的新表位相关。编码新表位的核酸中的特定突变模式可以进一步指示治疗反应。

本申请要求于2015年10月12日提交的序列号为62/240494的美国临时申请的优先权，其通过引用并入本文。

技术领域

本发明的领域是用于预测治疗选择的组学数据的计算分析，尤其涉及预测肿瘤对一种或多种检查点抑制剂的阳性治疗反应。

背景技术

背景描述包括对理解本发明可能有用的信息。其并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或暗示引用的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。当并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用并且该参考文献中对该术语的定义不适用。

癌症免疫疗法已经在一些患者中引起显著的反应，但是，尽管与免疫疗法应答者相比具有明显相同类型的癌症，但许多患者未能产生应答。这种失败的一种可能的解释是免疫系统的各种效应细胞可以被与一种或多种抑制性调控途径相互作用的化合物(检查点抑制剂)阻断。值得注意的是，一些肿瘤细胞能够利用抑制性调控途径来逃避免疫系统的检测和破坏。除了其他组分，PD-1和CTLA-4是与抑制免疫应答有关的受研究最多的受体，并且现在阻断这些受体活化的特异性药物已经变得可用。例如，针对PD-1(例如，纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))和CTLA4(例如易普利姆玛(ipilimumab))的抗体已经在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和各种其他肿瘤类型的一些病例中产生显著的临床反应。不幸的是，并非所有类型的癌症都对检查点抑制剂的治疗反应良好。此外，即使在相同类型的癌症内，检查点抑制剂的阳性反应可预测性也是难以捉摸的。

另外，失配修复(MMR)的丧失通常通过损害细胞检测DNA损伤并激活细胞凋亡的能力直接导致耐药性，并且通过增加整个基因组中的突变率来间接导致耐药性。例如，已报道MMR缺陷型细胞对各种甲基化/烷基化剂、某些含铂药物、抗代谢物和拓扑异构酶II抑制剂具有抗性。此外，MMR缺陷细胞具有增加的突变率，其通常表示为微卫星不稳定性(MSI)。由于这些细胞通常对常规药物治疗较不敏感，因此免疫治疗是可取的。然而，免疫治疗对MSI肿瘤的疗效正如用检查点抑制剂治疗MSI肿瘤一样是不可预测的。

因此，希望有一种预测工具可以帮助评估用检查点抑制剂单独或联合靶向患者特异性和癌症特异性新表位治疗的癌症治疗功效

发明内容

本发明主题涉及用于预测肿瘤对检查点抑制剂的治疗反应的各种装置、系统和方法。在特别优选的方面，然后使用HLA匹配的新表位的存在和数量(和模式)作为检查点抑制剂可能治疗成功的替代性指标。

在本发明主题的一个方面，本发明人考虑了一种使用免疫疗法来改善癌症治疗的方法，其包括从患者获得肿瘤组织以及匹配的正常组织的组学数据步骤，以及使用组学数据以确定多个基于错义的患者特异性和肿瘤特异性新表位的另一个步骤。在进一步的步骤中，然后过滤并定量新表位以获得HLA匹配的新表位。然后，当确定HLA匹配的新表位的量已超过预定阈值量时，将检查点抑制剂(例如CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂)施用于患者。

更典型地，使用多个不同的个体新表位序列(例如各自长度为7至20个氨基酸)对新表位中的每一个进行过滤新表位的步骤，其中改变的氨基酸在新表位序列内具有不同的位置。还考虑了过滤步骤可进一步包括通过事先已知的分子变异进行过滤的步骤，所述分子变异例如单核苷酸多态性、短缺失和插入多态性、微卫星标志物、短串联重复、杂合序列、多核苷酸多态性或命名变体。在进一步考虑的方面，过滤步骤还可包括测定新表位与该患者的至少一种I型MHC亚型和/或至少一种II型MHC亚型的亲和力，并还可包括测定新表位的表达水平。