[发明专利]基于SPEXIN的甘丙肽2型受体激动剂及其用途

说明书

本发明涉及基于spexin的甘丙肽2型受体的激动剂及其用途。更具体地，本发明提供了基于肽的激动剂，其对甘丙肽2型受体具有改善的特异性并具有改善的稳定性，其中基于肽的激动剂参与调节体内生理功能，例如摄食、焦虑、情绪和成瘾，其中甘丙肽2型受体负责抑制食欲、缓解焦虑症和减少愉悦的成瘾。因此，基于肽的激动剂可用于预防或治疗由甘丙肽受体2型介导的疾病。

技术领域

本发明涉及对甘丙肽2型受体(GALR2)特异的基于spexin的激动剂，及其用于预防或治疗GALR2介导的疾病的用途。

背景技术

由C12orf39(染色体12开放阅读框39)基因编码的新型神经肽spexin(Spexin/NQ/NPQ/SPX)最初是使用生物信息学工具发现的。成熟的spexin肽序列由通过蛋白质原转换酶切割成氨基二羧酸所形成的14种氨基酸构成，其在典型的脊椎动物物种以及人类中极为保守[Mirabeau等人,Genome Res,2007,17:320-327]。已经在几个物种例如人类、小鼠和金鱼的脑区和外周组织中证实了Spexin在mRNA和/或蛋白质水平的表达，这表明spexin在脊椎动物中具有多种生理功能。最近，spexin涉及调节摄食行为和相关的代谢过程。在肥胖人的脂肪中spexin的mRNA水平显著降低，并且在由饮食产生的肥胖啮齿动物中施用spexin导致体重减轻。Spexin还抑制了金鱼的食欲。最近的报告显示spexin刺激肠道肌肉收缩以引起排便，其在人体内分泌腺和上皮组织中表达，并且由其在II型糖尿病患者中降低的水平可知其与糖代谢和脂质代谢有关。另外，spexin可能涉及生殖功能、心血管功能/肾功能以及伤害感受[Waleski等人,Obesity 2014,22:1643-1652；Wong等人,Am J PhysiolEndocrinol Metab,2013,305:E348-366；Liu等人,Mol Cel Endocrinol,2013,374:65-72；Toll等人,FASEB J,2012,26:947-954；Lin等人,Sci Rep,2015,5:12095；Gu等人,Peptides,2015,71:232-239]。然而，由于缺乏关于spexin受体的信息，spexin在这些过程中的确切作用并不十分清楚。最近，本发明人证实，spexin是作用于2型和3型甘丙肽受体(以下称为“GALR”)但不作用于GALR1的内源性配体，而甘丙肽激活所有三种受体亚型。事实上，可以认为甘丙肽与spexin均具有对GALR2的活性，因为甘丙肽对GALR3的效力非常低[Kim等人,Endocrinology,2014,155：1864-1873]。

spexin和甘丙肽基因可能通过来自共同祖先基因的局部复制而出现，并且因此它们的成熟肽均具有几个保守残基，包括Trp²、Thr³、Tyr⁹和Gly¹²[Kim等人,Endocrinology,2014,155:1864-1873]。像spexin一样，甘丙肽在中枢神经系统和外周组织中广泛表达。然而，spexin和甘丙肽在食欲行为和生殖方面的作用似乎彼此相反。例如，肥胖女性中甘丙肽的水平显着较高，在基因工程小鼠中甘丙肽的施用或过度表达导致食物摄入量增加。因此，甘丙肽似乎是促进食欲的，而spexin则导致食欲缺乏。在金鱼中施用甘丙肽样肽刺激黄体生成素(LH)分泌，而施用spexin则减弱LH分泌[Barnowska等人,Metabolism,1997,46:1384-1389；Rada等人,Alcohol,2004,33:91-97；Castellano等人,Am J PhysiolEndocrinol Metab,2006,291:E1281-1289；Liu等人,Mol Cel Endocrinol,2013,374:65-72]。这些相反的作用可能归因于GALR受体亚型特异性信号传导途径。具体而言，GALR1和GALR3诱导抑制性Gi偶联信号传导，而GALR2则触发刺激性Gq偶联信号传导[Webling等人,Front Endocrinol,2012,3:146]。