[发明专利]选择性NR2B拮抗剂

说明书

本公开总体而言涉及式I的化合物，包括其盐，以及使用该化合物的组合物和方法。该化合物是NR2B受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月14号提交的印度临时专利申请序列号3308/DEL/2015的权益，该申请通过整体引用结合到本文中。

技术领域

总体而言，本公开涉及式I的化合物，包括其盐，以及使用该化合物的组合物和方法。该化合物是NR2B NMDA受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统疾病。

背景

N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体是通过结合中枢神经系统中的兴奋性神经递质谷氨酸盐门控的离子通道。其被认为在多种神经疾病的发展中起关键作用，该疾病包括抑郁症、神经性疼痛、阿兹海默氏(Alzheimer’s)病及帕金森氏(Parkinson’s)病。功能性NMDA受体是主要由两个NR1及两个NR2亚单位构成的四聚体结构。NR2亚单位进一步细分成四个单独的亚型：NR2A、NR2B、NR2C及NR2D，其差异性地分布在整个脑中。已研究了NMDA受体、尤其是含有NR2B亚单位的通道的拮抗剂或别构调节剂作为治疗重度抑郁症的治疗剂(G.Sanacora,2008,Nature Rev.Drug Disc.7：426-437)。

NR2B受体含有除针对谷氨酸盐的配体结合位点之外的额外配体结合位点。非选择性NMDA拮抗剂，诸如氯胺酮(Ketamine)是孔阻断剂，干扰Ca⁺⁺运输通过通道。氯胺酮在人类临床试验中作为静脉内药物已展示快速且持久的抗抑郁性质。另外，采用重复、间歇输注氯胺酮维持功效(Zarate等人，2006,Arch.Gen.Psychiatry 63：856-864)。但此类药物因其CNS副作用(包括解离作用)而具有有限的治疗价值。

在NR2B的N末端结构域中也已鉴别出别构、非竞争性结合位点。选择性在该位点结合的试剂(例如塔索普迪(Traxoprodil))在人类临床试验中作为静脉内药物展现持续的抗抑郁反应及改进的副作用特征(Preskorn等人，2008,J.Clin.Psychopharmacol.,28：631-637及F.S.Menniti等人，1998,CNS Drug Reviews,4,4,307-322)。然而，对此类药物的研发因低生物利用度、较差药代动力学及缺乏针对其它药理学靶(包括hERG离子通道)的选择性而受阻。阻断hERG离子通道可导致心率失常，包括潜在致死性尖端扭转型室性心动过速(Torsades de pointe)，因此针对此通道的选择性至关重要。因此，在治疗重度抑郁症中，仍存在研发具有有利的耐受特征的有效NR2B选择性负向别构调节剂的未满足的临床需要。

NR2B受体拮抗剂已公开在PCT公布WO 2009/006437中。

本发明提供技术优点，例如该化合物是新型的且是NR2B受体的配体并可用于治疗各种中枢神经系统疾病。另外，该化合物在例如以下一个或多个方面为药物用途提供优点：其作用机制、结合、抑制功效、靶选择性、溶解度、安全特征或生物利用度。

概述

在第一实施方案中，本公开提供了式I化合物：

其中：

Ar¹是苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；

Ar²是吡啶基或嘧啶基，并且被1个OR取代基且被0-2个卤素或烷基取代基取代；