[发明专利]腺嘌呤缀合物化合物及其作为疫苗佐剂的用途

说明书

本说明书涉及由式(1)表示的腺嘌呤缀合物化合物或其药学上可接受的盐，其中A、L¹、L²、X¹、R¹、R²、R³和m如本文所定义。式(1)化合物具有免疫刺激特性，因此可在治疗中例如作为疫苗佐剂有用。本说明书还涉及一种用于制备腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的方法和包含腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。

技术领域

本说明书涉及腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物具有免疫刺激特性，因此可在治疗中例如作为疫苗佐剂有用。本说明书还涉及一种用于制备腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的方法和包含腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。

背景技术

包含来源于微生物的蛋白或其部分肽的疫苗(亚单位疫苗)是有利的，因为其可合宜地通过化学合成或重组技术制备，并可具有优于活疫苗或灭活疫苗的安全性。然而，这种亚单位疫苗倾向于表现出较活疫苗或灭活疫苗候选物低的免疫刺激活性。为了提高亚单位疫苗的免疫刺激活性，它们可与疫苗佐剂一起联合抗原给予。

疫苗佐剂是增强对抗原的哺乳动物免疫反应和/或细胞免疫反应的添加剂。明矾、皂角苷等被用作疫苗佐剂。

最近已发现，Toll-样受体(TLR)在激活先天性免疫中发挥重要作用，先天性免疫是抵抗微生物的常见宿主防御机制之一。免疫修饰剂例如单磷酰脂质A (MPL)、CPG ODN等能够经由TLR表现出免疫刺激活性。

在人类已鉴定的13种已知的TLR中，数种与细菌组分(TLR 1、2、4、5和6)、病毒RNA(TLR 3、7和8)或未甲基化DNA (TLR 9)的识别相关(参见非专利文献1)。

已知TLR 7和TLR 8激活剂包括病毒单链RNA的低分子量模拟物，该RNA是被讨论受体的天然配体。例如，模拟病毒RNA的合成化合物例如8-氧代腺嘌呤化合物(参见专利文献1、2和3)和咪唑并喹啉化合物(参见专利文献4)已被报道激活TLR 7和/或TLR 8。

当TLR 7和/或TLR 8被激活时，经由TLR/MyD88-依赖性信号转导途径诱导Th1细胞以激活树突细胞(DC)。因此，T细胞共刺激分子(CD80、CD86和CD40)的表达增强，产生炎性细胞因子，包括干扰素I型(尤其IFNα)、IFNγ、TNFα、IL-6或IL-12。

还已知TLR 7和/或TLR 8激活剂触发B细胞并进一步刺激NK细胞以促进IFNγ产生以及DC激活。预期这些途径有助于疫苗佐剂活性。确实，已报道TLR 7/TLR 8激活剂例如雷西莫特(Resiquimod)和咪喹莫特(Imiquimod)的佐剂活性(参见非专利文献2和3)。

尽管如此，仍期望开发新的疫苗佐剂以激活TLR 7和/或TLR 8。

角鲨烯是用作水包油或油包水乳液制剂中成分的油性物质。已知当用作与抗原缔合的油包水或水包油乳液中表面活性剂时，其增强抗原的免疫刺激活性。确实，角鲨烯用作已知疫苗佐剂MF59的基质物质，其可用作流感疫苗(参见非专利文献4、5和6)。

已知TLR 7和/或TLR8激活剂与另一种物质的复合物。例如，通过共价结合脂肪酸和咪唑并喹啉化合物制备的疫苗佐剂已被报道允许TLR 7激活剂定位于靶组织，降低TLR 7激活剂的代谢和毒性(参见专利文献5、6和7及非专利文献7)。此外，已知脂肪酸甘油酯和咪唑并喹啉化合物的复合物(参见专利文献8)、脂肪酸甘油酯和腺嘌呤化合物的复合物(参见专利文献9)以及磷脂和腺嘌呤化合物的复合物(参见专利文献10)。还报道了脂肪酸甘油酯和腺嘌呤化合物经由聚乙二醇的复合物(参见专利文献11)。

然而，TLR 7/8激活剂和角鲨烯的复合物尚未见诸报道。

引用文献列表

非专利文献