[发明专利]制备具有光学活性的噻吩基丙氨酸的方法

说明书

本发明涉及一种制备光学活性的β‑2‑噻吩基丙氨酸的方法，更具体地，涉及一种使用手性二苯甲酰基酒石酸或其衍生物作为光学拆分剂通过光学拆分反应制备光学活性的β‑2‑噻吩基‑L‑丙氨酸或β‑2‑噻吩基‑D‑丙氨酸的方法。

技术领域

本发明涉及一种制备光学活性的β-2-噻吩基-丙氨酸的方法，更具体地，涉及一种使用光学拆分剂由β-2-噻吩基-DL-丙氨酸制备具有高光学纯度的β-2-噻吩基-丙氨酸光学异构体的方法。

背景技术

异构体根据其立体构型可以具有不同的性质，并且如果存在药理学功能，它们的效果可能显著不同。因此，手性化合物通常以分离成纯异构体化合物的方式使用，因此需要开发将手性化合物分离成光学纯异构体的技术。

β-2-噻吩基-丙氨酸是由以下化学式4表示的具有不对称碳(手性中心)的手性化合物。

[化学式4]

β-2-噻吩基-L-丙氨酸是基本上用于生产诸如用于治疗遗传性血管性水肿的艾替班特和用于增加血脑屏障渗透性的拉贝地米(Labradimil)等药物的成分。

在常规技术中已经公开了使用手性氢化催化剂制备光学活性的β-2-噻吩基-丙氨酸(Tetrahedron Asymmetry，4，1833(1993))，但是该方法存在问题，因为必须使用昂贵的手性氢化催化剂和高压氢气。

另外，已知使用微生物或酶通过生物反应制备β-2-噻吩基-丙氨酸。例如，已知通过2-羟基-3-噻吩基丙烯酸的氨基化反应的制备方法(Tetrahedron Asymmetry，8，527(1997)和美国专利5,688,672(1997))、通过3-噻吩基丙烯酸的氨基化反应的制备方法(Chemistry-A European Journal，12，2739(2006))和通过另一种氨基化反应的制备方法(The Journal of Organic Chemistry，74，6953(2009))。然而，这些方法由于在大量生产时使用难以处理的酶或微生物而不利，因此其工业应用受到限制。

[专利文献]

美国专利5,688,672。

[非专利文献]

Tetrahedron Asymmetry，4，1833(1993)；

Tetrahedron Asymmetry，8，527(1997)；

Chemistry-A European Journal，12，2739(2006)；

The Journal of Organic Chemistry，74，6953(2009)。

发明内容

技术问题

因此，考虑到现有技术中遇到的问题而作出了本发明，并且本发明旨在提供一种使用手性二苯甲酰基酒石酸或其衍生物作为光学拆分剂制备具有高光学纯度的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或β-2-噻吩基-D-丙氨酸光学异构体。

技术方案

因此，本发明提供了一种制备光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸的方法，所述方法包括使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式1表示的化合物反应。

[化学式1]

在化学式1中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且*表示手性碳。

此外，本发明提供了一种β-2-噻吩基-L-丙氨酸与由以下化学式2表示的化合物的盐。