[发明专利]改进的地拉罗司制剂及制备其的方法

说明书

背景

本申请要求于2015年6月17日提交的美国临时申请序列号62/180,998的优先权的权益，其全部内容通过引用在此并入本文。

1.领域

本公开内容一般地涉及药物制备和制造领域，并且更具体地涉及使用热动力学复合(thermokinetic compound)的地拉罗司(deferasirox)的药物制剂。

2.相关技术的描述

因为在开发期间因差的药代动力学谱或者因非最优的产品性能而被放弃，所以许多潜在治疗性分子的有益应用经常不能完全实现。或者，即使生产了，与配制这样的分子相关的成本可能对其广泛使用造成障碍。配制问题通常是由于溶解度差，导致生物利用度差，费用增加并最终终止产品。近年来，制药行业已经开始更加依赖于提高药物溶解度的配制方法。因此，旨在提高水溶性差的药物的溶出特性的先进配制技术对现代药物递送变得越来越重要。

地拉罗司(DFX；市售为)是经口铁螯合剂。其主要用途是在接受用于病症(例如β地中海贫血和其他慢性贫血)的长期输血的患者中降低慢性铁过载。其为美国批准用于该目的的第一种经口药物。其在2005年11月由美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)批准。根据FDA(2007年5月)，报道了在接受地拉罗司经口悬浮片剂的患者中的肾衰竭和血细胞减少。在欧盟，欧盟药品管理局(European MedicinesAgency，EMA)批准其用于6岁及以上儿童因反复输血导致的慢性铁过载。

经口施用的DFX的药代动力学可表征为高度可变性，其中可变性的最可能来源是其pH依赖性溶解度。当在没有合适递送系统的情况下暴露于酸性介质持续的时间时，在胃液中具有低溶解度的弱酸性化合物倾向于形成不溶性聚集结构。尽管游离化合物在肠液中相对好的溶解度，但是当在胃中形成这些不溶性结构时，化合物通过肠腔的溶出和吸收显著减少。由于胃肠pH可以根据营养和疾病状态和/或药物的影响在给定个体的不同日之间和在个体之间广泛变化，应理解的是DFX的溶解度特性可能导致不稳定的经口吸收，并且因此导致治疗结果降低。

因此，虽然地拉罗司对慢性铁过载具有显著的治疗价值，但对于药物制剂，其也表现出极具挑战性的特性。因此，非常需要提供该药物的改进的组合物和制造方法。

发明概述

因此，根据本公开内容，提供了制备药物组合物的方法，其包括(a)提供结晶地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂；(b)在小于或等于200℃下使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约300秒，其中DFX与所述一种或更多种可药用赋形剂的热动力学复合形成熔体共混的药物复合材料(pharmaceutical composite)。除了DFX之外，药物可包含第二活性药物成分，例如其中所述第二活性药物成分为第二铁螯合剂、用于治疗或预防骨质疏松症的药剂、抗真菌剂或提高红细胞生成速率的药剂，例如两性霉素B、去铁酮、去铁胺、红细胞生成素或利塞膦酸盐(risedronate)。步骤(b)可包括使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约240秒、小于约180秒、小于约120秒、小于约90秒、小于约60秒或小于约30秒。

一种或更多种可药用赋形剂可包含药用聚合物、表面活性剂、或者一种或更多种表面活性剂和一种或更多种聚合物载体。复合材料可以是无定形分散体。药用聚合物可包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。