[发明专利]用于检测错误折叠蛋白的装置及其使用方法

说明书

本发明涉及诊断装置以及使用这些装置来检测与哺乳动物疾病或病症相关的目标蛋白的方法。具体地，目标蛋白可以是哺乳动物中与某些错误折叠的蛋白病症相关的错误折叠的蛋白，所述哺乳动物包括疑似患有或处于患有这些病症的风险的那些哺乳动物。

背景技术

根据美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians andGynecologists)的研究，包括先兆子痫在内的妊娠高血压病症使全世界约10％的妊娠复杂化，并且是孕产妇和胎儿发病和死亡的主要原因[参考：Hypertension in Pregnancy,Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’Task Forceon Hypertension in Pregnancy,Obstetrics and Gynecology 122VOL.122,NO.5,2013年11月(ACOG 2013指南)]。此外，这些病况是早产和相关围产期并发症的主要原因[参考：Ananth CV,Vintzileos AM.J Matern Fetal Neonatal Med.2006:19(12):773-82]。妊娠高血压可分为1)先兆子痫-子痫，2)慢性高血压3)伴有叠加先兆子痫的慢性高血压或4)妊娠期高血压。

先兆子痫-子痫是一种了解不多的妊娠相关病况，是孕产妇死亡、早产和产妇医疗费用上涨的主要原因。在全球范围内，7.6万名孕妇的死亡是由于先兆子痫。先兆子痫是造成美国五分之一的与妊娠有关的死亡的原因，这种病况会导致癫痫、器官衰竭和死亡。妊娠约20周左右后最常见，而在产后期间的女性则处于危险之中。该病况会导致癫痫或抽搐，称为子痫。先兆子痫可分为轻度、重度、较不严重或较严重或无严重特征的先兆子痫、或有严重特征的先兆子痫。HELLP综合征是先兆子痫的亚型，其特征为患者具有溶血、肝酶升高和血小板计数降低的症状。出现不寻常的症状汇编(compilation of symptoms)的先兆子痫被称为非典型先兆子痫。

唯一已知的治疗方法是分娩婴儿，因此，先兆子痫是医学上指出的早产的主要原因，估计为所有早产的17％。据估计，美国医疗系统用于由于先兆子痫的分娩和母亲和婴儿的照顾的费用超过130亿美元。今天，先兆子痫的诊断仍然是一个挑战，因为它的特征只是其症状：最常见的是高血压和存在尿液蛋白。改善先兆子痫诊断的研究通常为寻找血液中上调或下调的已知生物标志物，但是已经产生全球有用诊断产品的发现却很少。

研究利用患有严重先兆子痫并由于诊断先兆子痫而需要医学上指示的分娩(MIDPE)的女性的尿液标本和无偏质谱蛋白分析方法而进行，并且发现了SERPINA-1和白蛋白的独特的非随机切割产物。关于SERPINA-1片段错误折叠并形成超分子聚集体的倾向的认识致使出现了先兆子痫可能是错误折叠病症这一提议，与阿尔茨海默氏病不同。[参见美国专利号8,263,342和Buhimschi等人的Am J Obstet Gynecol.2008 November；199(5):551.e1–551.16.doi:10.1016/j.ajog.2008.07.006.]。

此外，在患有先兆子痫的女性的尿液中发现了错误折叠的蛋白，其基于蛋白与刚果红(CR)染料(“刚果红”)结合。与构象状态依赖性抗淀粉样蛋白聚集体抗体结合的这些错误折叠的蛋白或“超分子聚集体”与高活性淀粉样前体蛋白(APP)加工途径和来自先兆子痫女性的胎盘中的淀粉样蛋白沉积物相关联。[参见Buhimschi等人，Sci.Transl.Med.6,245ra92(2014)]。斑点印迹亲和性测定法测量了洗涤后保留的CR(由于与错误折叠的蛋白结合)的比例(记为原始CR的％)，并将结果报告为刚果红保留(CRR)％。