[发明专利]苯胺嘧啶衍生物及其用途

说明书

本公开涉及作为EGFR抑制剂的苯胺嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，具体涉及式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物、及其用于治疗EGFR介导的疾病的方法和用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年07月16日向中国国家知识产权局提交的第201510419018.X号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及作为EGFR抑制剂的苯胺嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、其药物组合物、及其用于治疗EGFR介导的疾病的方法或用途。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，也被称作HER1、ErbB1。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。

EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα，激活后，EGFR由单体转化为二聚体。所述二聚体既包括两个同种受体分子的结合(同源性二聚作用)，也包括人类EGF相关性受体(HER)酪氨酸激酶家族中的不同成员的结合(异源性二聚作用)。EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。

在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，例如，在胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都已发现有EGFR的过表达。

EGFR和Erb-B2的异常表达在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。以肺癌为例，EGFR在50％的非小细胞肺癌(NSCLC)病例中有表达，而且其表达与愈后不佳相关。这两个因素使得EGFR及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选者。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期NSCLC患者，所述患者对常规化疗失去了反应。

早期的临床数据表明，10％的NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。分子生物学分析表明，在多数情况下，对药物有反应的患者在编码EGFR基因上带有特定的突变：第19外显子的第747～750位氨基酸的缺失占突变的45％，还有10％的突变发生在第18和第20外显子。最常见的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降。T790M突变是EGFR第20外显子中的一个点突变，其产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性。最新研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低。

发明内容

本申请的第一个方面，提供了式(I)所示化合物或者其药学上可接受的盐：

其中：

X选自NR⁶或O；

R¹、R²独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基和氰基；

R³选自C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；