[发明专利]抗TfR抗体及其在治疗增殖性和炎性疾病中的用途

说明书

本发明涉及特异性结合人转铁蛋白受体的人源化抗体及其在治疗癌症和炎性疾病中的用途。

技术领域

下文公开的是特异性结合TfR转铁蛋白受体的抗体。这种抗体尤其可用于治疗增殖性和炎性疾病，例如淋巴瘤或白血病。更具体地，本公开涉及与相应的亲本鼠源抗体A24相比具有等效或改进性质的具体的人源化抗TfR抗体，或其与人IgG1恒定区的嵌合版本。

背景技术

转铁蛋白受体(CD71)(下文称为“TfR”)是二硫键连接的同型二聚体跨膜糖蛋白，由两个各自约90kDa的760个氨基酸的单体组成。TfR在调控铁吸收和细胞生长中起关键作用(Gill等,N Engl J Med.,332,1744-1748,1995-Hermine等,N Engl J Med.,332,1749-1751,1995)。当二铁转铁蛋白结合其细胞表面受体时，其经由网格蛋白包被的小窝被内化至其中解离铁-转铁蛋白络合物的酸性囊泡。释放后，受体和去铁-转铁蛋白循环回到细胞表面。

TfR在不断更新的组织(例如骨髓中血细胞的前体、肝脏中肝细胞、表皮中角化细胞和肠上皮隐窝中肠上皮细胞)的细胞质膜上组成型表达。

若干研究表明，TfR在恶性组织中的表达比其在健康的相应物中更丰富(Gatter等,J Clin Pathol.,36,539-545,1983-Faulk等,Lancet.,2,390-392,1980-Shindelman等,Int J Cancer,27,329-334,1981)。若干作者报道了基于利用与药物偶联的抗TfR抗体或转铁蛋白本身来杀死恶性细胞的这种想法的治疗方法。

还提出了使用抗TfR抗体阻断转铁蛋白和TfR之间的相互作用，从而阻止铁吸收，导致铁剥夺和细胞生长的负调控。然而，尽管许多出版物描述了抗TfR抗体的制备，几乎没有报道具有抗增殖活性的抗TfR单克隆抗体(mAb)。

Trowbridge和Lopez(Proc.Natl Acad Sci USA,79,1175-1179,1982)报道了称为42/6且类型为IgA(k)的单克隆抗体的性质，所述抗体阻断转铁蛋白与其受体的结合并能够通过阻断细胞周期的S期细胞来体外抑制人T白血病细胞系的生长。42/6抗体和产生其的杂交瘤(ATCC HB-8094)公开于美国专利4,434,156中。

Lesley等(Mol Cell Biol.5,1814-21,1985)研究了属于IgG或IgM类的抗鼠源转铁蛋白受体单克隆抗体对转铁蛋白的结合和对鼠淋巴瘤细胞体外生长的影响。他们观察到IgM抑制细胞生长但IgG不，尽管它们能够诱导TfR的下调和降解。然而，通过抗免疫球蛋白抗体交联的IgG能够抑制细胞生长。在随后的工作中，相同的团队(Lesley等,Exp CellRes.,182,215-33,1989)研究了IgG和IgM单克隆抗TfR抗体及其单价和二价片段对鼠淋巴瘤细胞生长和TfR表达的影响。他们报道，这些影响取决于通过抗体的转铁蛋白受体的交联度，其是抗体效价的结果。单价抗体片段没有明显的影响；二价抗体片段诱导细胞表面受体表达的下调而不损害其内化和再循环且不损害细胞生长；多价IgM诱导抗体-络合的受体积聚在细胞表面上，阻断其内化并导致细胞生长的强烈抑制。

上文引用的现有技术似乎表明，抗TfR抗体的抗增殖性质在各种抗体之间完全不同，且它们不能基于其阻断或不阻断转铁蛋白结合其受体的能力来预测。

在之前的出版物(Moura等,J Exp Med,194,417-425,2001)中，发明人报道了结合人TfR的命名为A24的小鼠单克隆IgG(IgG2kappa)。