[发明专利]用于治疗直肠的炎性变化的药物制剂

说明书

本发明涉及储存稳定的用于直肠给药的药物制剂，其包含布地奈德或其药学上可相容的盐或衍生物、和基于所述制剂的总重量的至少80重量％的固体脂肪或不同固体脂肪的混合物、以及至少一种与之相容的抗氧化剂。

胃肠道的慢性炎性疾病被称为克罗恩病以及溃疡性结肠炎。所述疾病的病因学是未知的，尽管经常假定所述疾病的自身免疫方面。疾病“克罗恩病”可包含多种临床表现，并且所述疾病可位于小肠以及大肠的不同部位。溃疡性结肠炎是基本上局限于大肠的炎性肠道疾病。该疾病的特征在于主要影响结肠的粘膜层并且偶尔也影响结肠的粘膜下层的复发性炎症。急性炎症的特征在于慢性腹泻或便秘、肠道出血、痉挛和胃痛。

偶尔，对于溃疡性直肠炎做出区分，其被认为是溃疡性结肠炎的较温和的形式。对于所述疾病的治疗，可使用专门配制的可口服给药的制剂。然而，由于经常与疾病相关的腹泻，口服给药可为不利的。

在现有技术中也已知可直肠给药的制剂。Gross等人,Aliment.Pharmacol.Ther.2006,23,303-312在治疗活性溃疡性直肠炎或直肠乙状结肠炎方面比较了布地奈德(布地缩松)泡沫剂(foam)与布地奈德(布地缩松)灌肠剂。

Belluzzi等人(Gastroenterology,Vol.104(4,Suppl.)1993)已经提出含有5-氨基水杨酸或布地奈德的栓剂。该处使用的布地奈德栓剂包含0.5mg布地奈德并且一天给予(施用)三次。替代地，一天施用三次含有500mg 5-氨基水杨酸的栓剂。

US 5,449,520公开了用于直肠给药的药物组合物，其包含在结肠上局部活性(起作用)的药剂。该处公开的直肠泡沫剂包含美沙拉嗪或布地奈德作为药物活性成分。WO2015/073846描述了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，其中使用直肠泡沫剂。该泡沫剂是包含布地奈德、丙二醇、鲸蜡醇、水和合适的添加剂的乳液。

在德国的实用新型DE 297 17 252中，公开了用于治疗胆汁淤积性肝疾病的包含布地奈德和包含熊去氧胆酸的医用药物的医用药物试剂盒。一个制剂实例涉及包含布地奈德的栓剂，其中布地奈德悬浮于固体脂肪(硬脂肪)中。

DE-OS 198 49 737公开了包含由悬浮于固体脂肪中的布地奈德和5-ASA组成的活性成分组合的栓剂。由于5-ASA的高比例(含量)，这些栓剂具有相对高的重量，因此也具有相应的尺寸。

已知药物制剂的缺点一方面在于一些患者不喜欢使用灌肠剂或直肠泡沫剂。另一个要求是期望如下的药物制剂：其以储存稳定的形式提供活性成分布地奈德。

本发明的任务是提供用于直肠施用的布地奈德的药物制剂，其是储存稳定的并且通过活性成分的最佳形式、稠度(浓度，consistency)和合适的尺寸而容许无痛插入以及容许有针对性的、局部的和局限于直肠的施用。

根据本发明，通过也称作栓剂的坐药的剂型(给药形式)满足这些标准。栓剂包含单剂量的药物活性成分布地奈德，布地奈德可溶解(溶液制剂)、乳化(乳液制剂)和悬浮(悬浮液制剂)在包含脂质的或水溶性的制剂中。

根据本发明的药物制剂是高度储存稳定的。提供栓剂(坐药)的问题在于，当这种制剂在室温或稍微升高的温度(20-30℃)(该温度在夏季期间或在较温暖地区中经常出现)下储存时，药理活性成分布地奈德被分解为非生物活性或生物活性较低的分解产物。根据本发明的制剂在更长的时间段(12-24个月)内甚至在升高的温度(20-30℃)下也是储存稳定的。这意味着，在25℃下储存24个月后，仍然至少90％、优选至少95％和优选至少97％的原始使用的活性成分(布地奈德)以药理活性形式存在。