[发明专利]κ骨髓瘤抗原嵌合性抗原受体和其用途

说明书

本发明提供用于治疗KMA表达恶性病的组合物和方法，其包括嵌合性抗原受体(CAR)和含有CAR的T细胞(CAR T细胞)。本发明还提供包含共同表达包括细胞因子和抗体在内的其它抗肿瘤剂的CAR T细胞的方法和组合物。

美国非临时申请的交叉引用

本申请要求2015年4月23日提交的美国临时申请系列号62/151,968和2015年5月7日提交的美国临时申请系列号62/158,407的优先权，其中每一个针对全部目的以全文引用的方式并入本文中。

关于序列表的陈述

以文本格式代替纸本拷贝提供与本申请相关的序列表，并且在此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是HMLX_002_02WO_SeqList_ST25.txt。文本文件是约63KB，创建于2016年4月22日，并且经EFS-Web用电子方式提交。

背景技术

多发性骨髓瘤(MM)是一种骨髓浆细胞的恶性病，尽管其疗法最近有进展，但仍不可治愈。其临床病程的特征在于最初对疗法有反应，随后在最终对全部治疗形式都产生耐受性之后，反复复发。其还与高发病率和残疾有关，这都是由疾病本身和来自可用治疗的毒性引起。

多发性骨髓瘤的特征在于恶性浆细胞，其分泌κ或λ轻链限制单克隆病变蛋白。κ限制发生于60％骨髓瘤患者中并且κ骨髓瘤抗原(KMA)的表达高度限于多发性骨髓瘤和B细胞恶性病。κMab是KMA特异性单克隆抗体，其在I期和II期临床试验中证实了安全性和功效。

用单独单克隆抗体治疗不具有治愈性，其不完全根除肿瘤导致最终复发。这可能由于抗体向肿瘤中的不充分渗透(经被动扩散)、肿瘤细胞上抗原表达的不均匀性或肿瘤细胞对抗体相关细胞毒性的机制的耐受性。因此，需要具有低毒性并且可以提供长期疾病治愈的有效疗法。

携带嵌合性抗原受体的T细胞(CAR T细胞)代表这种问题的可能解决方案。CAR T细胞结合单克隆抗体的抗原结合结构域与T细胞的一个或多个胞内信号传导结构域产生局部肿瘤特异性免疫反应。CAR T细胞具有优于单克隆抗体的几个优势：它们主动迁移到肿瘤中，回应于抗原携带肿瘤细胞增殖、分泌募集其它免疫反应组的因子并且可以长期存活以持续免于复发。CAR-T细胞优于治疗性靶向相同抗原的抗体的另一益处在于CAR T细胞还可以进一步经修饰来提高安全性和功能。举例来说，T细胞可以经修饰以包括归巢受体的表达，这提高T细胞特异性和T细胞浸润癌细胞或肿瘤的能力，或它们可以包括可以用于在产生毒性时消除细胞的“切断”。另外，并且对于多发性骨髓瘤和其相关病症的治疗重要的是，T细胞可以修饰成表达可以提高抗肿瘤反应的额外生物活性或药学活性分子，如肿瘤抑制细胞因子。如本文所述，本发明人已经设计出新颖CAR构筑体，其能够特异性结合于仅表达于MM细胞上的特定构形KMA表位，并且使经工程改造的CAR T细胞表达对这种表位和单独或与表达其它抗肿瘤免疫介体组合的胞内T细胞信号传导结构域具有特异性的胞外抗原结合结构域。

发明内容

本发明针对对κ骨髓瘤抗原(KMA)具有特异性但含有能够触发抗KMAT细胞响应的胞内信号传导结构域的嵌合性抗原受体(CAR)，含有这类CAR的T细胞以及通过给予表达KMA特异性CAR的T细胞治疗多发性骨髓瘤和相关病症的方法。所得CAR T细胞能够介导针对癌细胞的靶向免疫反应，同时避免与全身传递单克隆抗体和/或抗肿瘤细胞因子有关的非所需副作用。