[发明专利]用于调节外周组织中血清素受体的化合物和方法

说明书

技术领域

本发明一部分涉及用于治疗各种疾病的组合物和方法，包括那些与血清素受体结合有关的疾病，例如胃肠道和心肺失调或病症。

背景技术

胃肠(GI)道是体内血清素(5-羟色胺(5-HT))的最大生产者，因此它与胃肠功能和生理学密切相关。肠嗜铬(EC)细胞产生的血清素是一种重要的肠粘膜信号分子，并且已经发现与许多胃肠道失调或病症有关，包括炎症性肠病和肠易激综合征。

阿洛司琼(LOTRONEX)是一种5-HT₃受体拮抗剂，于2000年被美国食品和药物管理局批准为用于治疗以腹泻为主的IBS的第一种药物。但是，这种药物已经表现出难以接受的批后副作用谱，由此导致该药暂时退出市场。同时，血清素5-HT_2B受体的激活与心脏瓣膜病和肺动脉高压有关(Fitzgerald等，Mol Pharmacol，2000；57：75-81；Setola等，Mol Pharmacol，2005 68：20-33；Launay J等，Nat Med，2002 8：1129-1135)，并且5-HT_2B受体信号的减弱可以预防和/或逆转心肺失调(Janssen等，Biomed Res Int，2015；2015：438403；Rothman等，Expert Opin Drug Saf.，2009，5月；8(3):317-29)。

仍然需要能安全地调节血清素受体(5-羟色胺受体或5-HT受体)的药剂，以用于治疗胃肠和心肺失调或病症。

发明内容

因此，本发明提供激动或拮抗一种或多种血清素受体的组合物和方法，其可用于例如治疗各种胃肠或心肺失调或病症。

在一个方面，本发明提供一种化合物或包含一种化合物的组合物，该化合物具有式I或式II的结构：

或者

其中R¹至R⁷为氢或独立选择的取代基。本文公开了合适的取代基。在各种实施例中，R¹、R²和R³都不是氢。例如，在一些实施例中，R¹、R²和R³为烷基(例如，甲基)，或者可以一起形成杂环，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的每个独立地为氢、羟基、亚硫酰基(sulfoxy)、卤素、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基卤素、芳基羟基、芳基氰基、芳基三氟甲基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基和芳基醚基、芳基酯基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基氨磺酰基、芳基磺酸酯基、芳基亚硫酰基(arylsulfoxyl)、芳基磷酸酯基、芳基羰基、芳基羧酸酯基、芳基氨基甲酸酯基、芳基胺基、芳基酰亚胺基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基卤素、杂芳基羟基、杂芳基氰基、杂芳基三氟甲基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基、杂芳基三氟甲氧基、杂芳基硝基和杂芳基醚基、杂芳基酯基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰胺基、杂芳基磺酸酯基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磷酸酯基、杂芳基羰基、杂芳基羧酸酯基、杂芳基氨基甲酸酯、杂芳基胺基、杂芳基酰亚胺基、奎尼丁、吗啉，并且任意环结构任选被本文所述的任意取代基取代，条件是任意两个相邻的取代基可以一起形成碳环或杂环体系。

在各种实施例中，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的任一个是烃或杂环体系。在一些实施例中，所述烃或杂环体系独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噁二唑基、苯并咪唑基和三嗪基，其中每一个可以含有取代基(即任选地被取代)。在一些实施例中，所述杂环体系可以含有一个或多个选自由氧、硫、氮及其组合组成的组中的杂原子。