[发明专利]用于制备Ｌ‑丙氨酰‑L‑丙氨酸2‑{4‑[2‑({[2(4‑氯苯基)‑1,3‑噻唑‑４‑基]甲基}硫烷基)‑3,5‑二氰基‑6‑(吡咯烷‑1‑基)吡啶‑4‑基]苯氧基}乙酯单盐酸盐的方法

说明书

本发明涉及用于制备式(I)的化合物L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯单盐酸盐的新颖且改进的方法

用于其制备的新型前体、和式(I)的L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯单盐酸盐的结晶变体I的制备和用途。

式(I)化合物充当部分腺苷A1受体激动剂且可用作预防和/或治疗心血管病症(诸如，例如，慢性心力衰竭恶化、心绞痛和急性冠状动脉综合征期间的缺血性损伤)的药剂。

L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯盐酸盐及其制备描述于WO 2010/086101中(参见其中的实施例44)。实施例44中进行的方法具有以下缺点：获得其HCl含量没有化学计量上明确定义的固体。当模拟实施例44(参见下述实施例10)时，获得的材料是无定形的，其具有少量晶体。该固体中的HCl含量为约1.7mol的HCl/mol杂环母体物质。具有未精确定义的化学计量组成的无定形材料不适合用作活性化合物。

因此，目的是提供用于制备再现性晶形的精确定义的式(I)的单盐酸盐的方法。

其中描述的研究规模合成的另一缺点是以下事实：不是该合成的所有步骤都适合以大规模进行该方法，因为许多步骤以非常高稀释度、以非常高过量的试剂进行，且因此得到相对低的总产率。此外，许多中间体色谱纯化是必要的，其在技术上通常非常费力且需要溶剂的高消耗，是昂贵的且因此如果可能的话应当避免。一些步骤由于安全性和工艺技术规定而不能实现，例如使用1-羟基苯并三唑(HOBt)作为试剂或使用乙醚作为溶剂。

因此，需要工业上可行的合成，其以再现性方式以高总产率、低生产成本、高纯度和药学上有用的晶形提供式(I)化合物且符合所有法规要求，以便提供使用活性化合物的临床试验且用于后来的法规提交。

本发明提供一种方法，其提供作为结晶产物的精确定义的化学计量形式的式(I)的材料。此外，已发现允许符合上述要求的非常有效的合成。

WO 2010/086101公开了化合物L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯盐酸盐的研究规模合成。以2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈(II)(也称为INN卡帕诺生(Capadenoson))开始，该目标化合物通过现有技术的方法以6步骤制备，产率为理论值的43%。在WO 2010/086101中，目标化合物获得为固体；然而，迄今尚未描述用于设定精确的单盐酸盐化学计量和制备药学上有用的晶形或设定多晶形的最终产物的定义的结晶方法。

下列方案1显示用于制备式(I)化合物的已知方法。

方案1. 根据WO 2010/086101的合成

Boc = 叔丁氧基羰基, DIPA = 二异丙胺, DMF = 二甲基甲酰胺

EDC = 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-盐酸盐,

HOBt = 1-羟基苯并三唑

MeCN = 乙腈, RT = 室温,

THF = 四氢呋喃, TFA = 三氟乙酸,= 过夜。

所述方法经过6步骤进行，至色谱纯化产物(V)的步骤。为了偶联用于构建侧链的氨基酸构建嵌段，使用的试剂是1-羟基苯并三唑(HOBt)，当以大规模使用时，其出于安全性原因(爆炸的风险)而不能采用。由于其低闪点，大规模使用乙醚作为溶剂，在无费力的额外安全装置的情况下同样是不可能的。此外，特别不利的是：使用WO2010/086101中描述的方法(实施例44)，没有获得药学上有用的限定晶形的目标化合物，而是作为不具有关于HCl含量的精确限定的组成的无定形材料。

方案2说明根据本发明的新型方法，其以5步骤提供作为结晶产物的精确限定的化学计量形式的式(I)化合物，总产率为理论值的55.3%，而无需色谱纯化。