[发明专利]C21H22Cl2N4O2的晶型在审

申请号：	201680013774.5	申请日：	2016-01-29
公开（公告）号：	CN107406413A	公开（公告）日：	2017-11-28
发明（设计）人：	G·德克雷斯森佐;D·威尔施;P·I·弗拉霍瓦;S·X·M·博尔里格特;A·阿罗诺夫;A·凯沙瓦兹舒克里;A·N·斯坎加斯;K·丝塔芙罗伯洛斯;B·利特勒;I·N·卡迪亚拉;R·G·阿拉高瓦	申请（专利权）人：	生物医学谷探索股份有限公司;沃泰克斯药物股份有限公司
主分类号：	C07D401/04	分类号：	C07D401/04
代理公司：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038	代理人：	王贵杰
地址：	美国***	国省代码：	暂无信息
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摘要：
搜索关键词：	c21h22cl2n4o2
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【说明书】：

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年1月30日提交的美国临时专利申请号US62/110,449的权益，该文献以其完整的形式并入参考。

发明领域

本发明涉及4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺的晶型，其用作ERK蛋白激酶抑制剂。

发明背景

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径介导控制不同细胞过程包括生长、分化、迁移、增殖和细胞凋亡的信号。通常发现一种MAPK途径即胞外信号调节激酶(ERK)信号传导途径在肿瘤中得到增量调节。因此，途径成员代表癌症疗法研发中的富有吸引力的阻滞靶标(Kohno和Pouyssegur，2006)。例如，美国专利US7,354,939B2特别地公开了作为ERK蛋白激酶抑制剂有效的化合物。这些化合物之一4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺是式(I)的化合物：

通常使用活性药物成分(API)的结晶固体配制药物组合物。API的特定晶型可以对例如稳定性和溶解性/生物利用度这样的特性具有显著影响。不稳定性和溶解性特征可以限制配制具有足够贮存期限的组合物或在指定时间期限内有效地递送期望量的药物的能力(Peterson等人，2006)。

对于4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺的晶型存在未得到满足的需求，所述晶型用于药物组合物制剂时表现出改善的特性。本申请涉及满足这种和另外的需求。

发明概述

已经发现，可以制备4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺的晶型，其表现出改善的特性，例如令人惊奇地改善的稳定性和改善的溶解性特征。

因此，本发明提供结晶4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺。

本发明还提供结晶游离碱4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺。

本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

其具有包含在约19.5° 2θ的特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

其具有包含在约9.1和19.5° 2θ的特征峰的XRPD图案。

本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

其具有包含在约9.1、15.4、19.5和21.4° 2θ的特征峰的XRPD图案。