[发明专利]3-苯基异丝氨酸衍生物的制造方法

说明书

本发明涉及3‑苯基异丝氨酸衍生物的制造方法，在水或包含水的混合溶剂中，对通式(1)(式中，R¹表示苯基或具有取代基的苯基，R²表示碱金属、碱土金属或氮碱，R³表示氢原子、甲基、苄基、对甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基甲基、2‑四氢吡喃基、乙氧基乙基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)所示的化合物的氨基进行保护，获得特定的化合物之后，利用碳原子数4的醚系溶剂提取，一边除去碳原子数4的醚系溶剂和水分，一边将碳原子数4的醚系溶剂的至少一部分置换成碳原子数1～4的脂肪族醇来实施酯化反应，在0～30℃进行离析，从而获得下述通式(2)(式中，R¹表示苯基或具有取代基的苯基，R³表示氢原子、甲基、苄基、对甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基甲基、2‑四氢吡喃基、乙氧基乙基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，R⁴表示甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，R⁵表示碳原子数1～4的烷基)所示的3‑苯基异丝氨酸衍生物。通过本发明的3‑苯基异丝氨酸衍生物的制造方法，可以获得99％以上的纯度的3‑苯基异丝氨酸衍生物。

技术领域

本发明涉及作为医药中间体原料等重要的3-苯基异丝氨酸衍生物的制造方法。

背景技术

3-苯基异丝氨酸衍生物等具有β-氨基酸部位的化合物作为在医药等产业上有用的化合物是已知的。作为制造3-苯基异丝氨酸衍生物的方法，已知例如，下述方法。

(1)使苯基缩水甘油酸甲酯在三氟化硼的存在下，利用叠氮酸进行开环反应，将获得的叠氮化物进行苯甲酰化、催化氢化来制造N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸甲基酯的方法(参照专利文献1)，

(2)将3-苯基异丝氨酸在甲醇中酯化，在水中使苯甲酰氯与浓缩物反应，制造N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸甲基酯的方法(参照专利文献2)，

(3)在水中使3-苯基异丝氨酸与苯甲酰氯反应，然后使反应液的pH成为酸性，使析出的结晶性生成物进行固液分离并离析，从而获得N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸的方法(参照非专利文献1)。

然而，上述(1)的方法需要使用毒性高的原料、爆炸的危险性高的叠氮化物中间体，具有工业上的问题。

上述(2)的方法是酯化后保护氨基的制法。上述(2)的方法通过首先实施酯化，从而获得3-苯基异丝氨酸甲基酯作为中间体。然而，该中间体在分子内具有游离的氨基和酯部位，因此在接下来的保护氨基的反应中，具有副生分子间或分子内酰胺体的可能性。此外一般而言，甲基酯体易于同时发生水解反应，因此品质差，收率低。

上述(3)的方法通过将固液分离而离析的结晶进行酯化，从而能够获得N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，一般而言，通过酸析而析出的结晶非常地细，因此固液分离极其需要时间，进一步，具有结晶的含液率高等工业生产上的课题。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第1993/010076号小册子

专利文献2：国际公开第1997/002236号小册子

非专利文献

非专利文献1：The Journal of Organic Chemistry(1992)，57(15)4320-4323

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供作为医药原料等重要的3-苯基异丝氨酸衍生物的工业上适用的制造方法。

用于解决课题的方法