[发明专利]含有非索非那丁的软明胶胶囊

说明书

相关申请的引用

本申请要求于2015年11月16日提交的美国临时申请第62/255,615号以及于2015年2月20日提交的美国专利申请第14/627,589号的优先权。将所述申请的内容通过引用整体并入本文。

公开的主题的领域

本申请公开的主题涉及含有非索非那丁或非索非那丁盐的生物可利用的填充组合物、用生物可利用的非索非那丁填充组合物填充的软明胶胶囊以及制备它们的方法。

背景

非索非那丁是用于治疗过敏症状，如枯草热、鼻塞以及荨麻疹或麻疹的抗组胺药物。其已知作为第三代抗组胺剂，表示其效果限于外周(即脑和脊髓外)，这是大部分抗组胺剂介导它们的镇静效果的部位；因此，非索非那丁具有很小的镇静副作用。非索非那丁被用于减轻与季节性变应性鼻炎相关的体征，并被用于治疗慢性荨麻疹。其不能治愈鼻炎和荨麻疹，但能预防鼻炎和荨麻疹的加重，并降低与那些病况相关的症状的严重性，从而提供反复性打喷嚏、流鼻涕、眼睛痒以及一般性身体疲劳的减轻。

非索非那丁是亲脂性固体，通常以盐酸盐形式施用。

非索非那丁游离碱和非索非那丁盐在水溶液中溶解性均差，并且在制备以足够的生物利用度有效施用中存在难题。在最低要求下，设计优良的制剂应当能够以可吸收的形式将治疗有效量的疏水化合物递送至其期望的吸收部位。当疏水治疗剂的递送需要与水性生理环境(如胃液和肠液)相互作用时，即使是这样的最低功能也难以实现。此外，由于胃肠功能和食物摄取的不同，不同个体中的药物吸收可能显著不同。因此，确定并控制剂量十分困难。用于口服施用的非索非那丁制剂的其它挑战是化合物的低溶解性，特别是在酸性胃液条件下(每ml pH 1.2的水性缓冲溶液中盐酸非索非那丁的溶解度为0.2mg)。

将非索非那丁配制为口服药物组合物的另一问题是其使人不愉快的强烈且发苦的味道以及余味，这导致了差的治疗顺从性或者甚至是不顺从，因而对于治疗效力具有负面影响。

当将非索非那丁配制为用于口服施用时，该物理特性的组合需要认真选择药物制剂。仍然需要稳定和隔离非索非那丁、提供足够的生物吸收度并最终将活性成分递送至人体内的合适靶点的优良制剂。

公开的主题的概述

本文提供对非索非那丁活性成分提供期望的保护和稳定化的新型制剂。该制剂还提供增强的生物可利用性。

参考以上考量，配制盐酸非索非那丁的整体方法包括：在软明胶胶囊(软凝胶)内隔离活性成分(AI)，并特别地将AI溶解于合适的填充组合物基质中，所述基质包含亚烷基二醇和聚(亚烷基二醇)介质中的聚合物增溶剂，并任选组合有表面活性剂。用药学可接受的酸化剂将填充组合物的pH维持在酸性范围，其中水占小的重量百分比。

增溶性基质包含两部分。A部分是药学可接受的亚烷基二醇(如丙二醇)、药学可接受的聚(亚烷基二醇)(如聚乙二醇(PEG))和药学可接受的增溶聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))的亲水混合物。B部分是水、药学可接受的酸化剂(如柠檬酸)以及任选的药学可接受的表面活性剂(如十二烷基硫酸钠(SLS))的混合物。任选的表面活性剂可以是离子型的或非离子型的(例如聚山梨醇酯)。将A和B部分组合以形成增溶性基质，并向该增溶性基质中添加盐酸非索非那丁以形成填充组合物。

可将本发明的非索非那丁填充组合物封装进本发明的软明胶胶囊中。

在填充组合物的一些实施方案中，非索非那丁AI是非索非那丁游离碱的形式。在一些实施方案中，非索非那丁AI是非索非那丁盐。在一个实施方案中，非索非那丁盐是盐酸非索非那丁。在一些实施方案中，非索非那丁游离碱或非索非那丁盐是唯一的活性成分。在某些实施方案中，向含有非索非那丁的填充制剂中添加一种或多种其它活性成分。