[发明专利]氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物

说明书

本发明涉及氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代鹅去氧胆酸衍生物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的上述化合物可用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、肝硬化等。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代鹅去氧胆酸衍生物以及含该化合物的药物组合物。

背景技术

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)是核受体(Nuclear Receptor)家族的一员，它主要表达在肝脏、小肠等肠道系统之中，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等环节。胆汁酸具有多种生理功能，在脂肪的吸收、转运、分配及胆固醇的动态平衡等过程中发挥重要作用。法尼醇X受体作为鹅去氧胆酸等胆汁酸的受体，通过调控参与胆汁酸代谢的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。另外，法尼醇X受体在体内葡萄糖的动态平衡和胰岛素抵抗等方面也发挥着重要功能。因此，法尼醇X受体激动剂有望开发成治疗非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、肝硬化、肝纤维化、糖尿病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、肥胖、高甘油三酯血症等的药物。

鹅去氧胆酸及衍生物是一类法尼醇X受体的激动剂。在专利WO2010059859和WO2005082925中公开了系列鹅去氧胆酸衍生物，其中，化合物奥贝胆酸(Obeticholicacid)是选择性的法尼醇X受体激动剂，化学名为二羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)，具有治疗非酒精性脂肪肝炎以及非酒精性脂肪肝相关疾病中的用途。目前奥贝胆酸处于三期临床研究中。

虽然奥贝胆酸在改善肝脏炎症和纤维化水平等方面表现出较好的临床效果，并有一定的减轻体重和增加胰岛素敏感等作用，但是，也发现瘙痒以及低密度脂蛋白升高等副作用，因此，寻找具有选择性、高活性和安全性的法尼醇X受体激动剂还具有很大的挑战性。

因此，本领域仍需要开发具有对法尼醇X受体具有很好激活作用或更好药效学/药代动力学性能的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的具有法尼醇X受体激活活性和更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。

在本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代鹅去氧胆酸衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

式中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢或氘；

附加条件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中至少一个是氘。

在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子，更佳地2个氘原子，更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子，更佳地6个氘原子。

在另一优选例中，R¹为氢或氘。

在另一优选例中，R²为氢或氘。

在另一优选例中，R³为氢或氘。