[发明专利]评估毛细血管扩张性共济失调的患者对糖皮质激素治疗的反应的方法

说明书

本发明涉及用于评估患有毛细血管扩张性共济失调(A‑T)的患者对糖皮质激素治疗的反应的新方法。具体地，该方法提供了定性和/或定量地测定这种患者的血液中的由糖皮质激素(GC)诱导的非标准剪接所产生的ATM(毛细血管扩张性共济失调突变)基因的mRNA变体表达的步骤。事实上，已经证实，mRNA变体表达存在于对GC治疗阳性反应的患者的血液中。

技术领域

本发明涉及用于评估患有毛细血管扩张性共济失调(A-T)的患者对糖皮质激素治疗的反应的新方法。具体地，该方法提供了定性和/或定量地测定这种患者的血液中的由糖皮质激素(GC)诱导的非标准剪接所产生的ATM(毛细血管扩张性共济失调突变)基因的mRNA变体表达的步骤。事实上，已经证实，mRNA变体表达存在于对GC治疗阳性反应的患者的血液中。

背景技术

在过去几年中，各种临床试验提供证据表明用糖皮质激素(GC)进行短期治疗能够改善A-T患者的神经症状，甚至可以改善一些受试者小脑萎缩的状况[1-4]。不幸的是，这种改善仅仅是暂时性的，并且在停用GC口服治疗后不久便消失；然而由于用类固醇长期治疗带来的危害可能会超过其带来的益处，因此停用是必要的[5]。另一方面，通过红细胞给予非常低剂量的GC可以降低类固醇毒性，而不损害它们的有效性[6-10]。因此，在2010年，建立了II期临床研究，该研究设想了通过包埋在自体红细胞中的地塞米松对A-T患者进行长期治疗[11]。所提出的疗法对神经症状产生了显著改善，同时避免了已知的GC典型副作用的发作。最近，发明人依据对来自A-T患者的淋巴细胞的稳定的淋巴母细胞样细胞系进行的体外实验证实了合成的GC地塞米松(dexa)作用可能通过合成新的信使RNA(mRNA)分子而发挥作用，而该新的mRNA是通过对ATM基因(毛细血管扩张性共济失调突变基因)的 mRNA前体的非标准剪接而产生的[14]。

经计算机研究，表明所产生的被发明人称为ATMdexa1的转录物不是成为垃圾RNA，而是通过细胞机制被翻译成新的“缩短”形式的ATM蛋白质，从而跳过存在于AT患者中位于编码激酶和功能酶结构域的序列的上游的基因中的所有突变。在淋巴母细胞样细胞系中有效地鉴定出这种命名为mini-ATM的蛋白质变体，并且该蛋白质变体被证实具有潜在活性。这些发现致使发明人假设，通过这种新的分子机制，dexa治疗可以至少部分地恢复毛细血管扩张性共济失调中的缺陷ATM蛋白质，令人惊奇的是，可以允许“跳过”大部分的迄今所描述的ATM基因的突变。

发明内容

本发明是基于以下的发现，即由糖皮质激素(GC)处理所诱导的非标准剪接产生的ATM 基因(毛细血管扩张性共济失调突变基因)的mRNA变体的新转录物在从经受GC治疗的A-T患者获得的血液样品中是可鉴定的，并且其存在与对治疗处理的阳性反应相关。

因此，本专利申请的目的是用于定量或定性地分析ATM基因的mRNA变体的新方法，而该mRNA变体作为患者血液中的响应于糖皮质激素治疗(如地塞米松)的生物标志物。事实上，本发明人证实，这种mRNA变体的表达存在于对GC治疗阳性反应的患者血液中，尤其是在药物封装于红细胞内时，但是这种mRNA变体的表达不存在于健康对照和未接受该药物的患者中。

因此，本申请的目的是：

一种用于评估患有毛细血管扩张性共济失调的患者对糖皮质激素治疗的反应的新方法，该方法包括定性和/或定量地测定这种患者的血液中的基因ATM(毛细血管扩张性共济失调突变基因)的mRNA变体表达的步骤，其中这种mRNA变体由糖皮质激素诱导的非标准剪接产生并且含有磷脂酰肌醇3激酶结构域，并且其中这种mRNA变体的可检测的表达值表示对治疗的阳性反应。

一种治疗患有毛细血管扩张性共济失调的患者的方法包括：

-向所述患者给予一定量的糖皮质激素，优选地塞米松的步骤；