[发明专利]5‑甲氧基色胺酸及其衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明关于5-甲氧基色胺酸及其衍生物及其用途。更具体地，本发明关于用于发炎类相关疾病及癌症之新颖5-甲氧基色胺酸及其衍生物及其用途。

背景技术

先天免疫系统的异常活化涉及如脓毒性休克、多器官功能衰竭及动脉粥样硬化的炎性病症发展。类铎受体(Toll-like receptors，TLRs)在调节免疫反应及维持免疫稳态(immune homeostasis)中扮演关键角色。由病原体成分及内源性有害分子所起的TLR讯号不当活性化对如脓毒症(sepsis)的全身性发炎症而言为主要因素。越来越多证据表明TLRs在全身性发炎症和脓毒症期间，针对侵入的病原体调控全身反应中扮演关键作用。具体而言，由LPS所起的TLR4活化被认为是脓毒症中发炎反应的重要起因。除了LPS，TLR4亦可通过内源性分子活化，如高迁移性族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)，为致命性脓毒症的晚期调节子，其接连引发二级免疫刺激级联(cascade)。全身性发炎性反应症候群最普遍由革兰氏阴性菌之全身性感染及随后LPS释放所引起，释放的LPS活化TLR4讯号。LPS所引起宿主免疫系统的过度刺激导致循环作用中的大量发炎性细胞素及弥漫性血管内凝血。

全身性发炎症的特征是代谢症候群、心血管代偿失调、多器官衰竭、弥漫性血管内凝血和休克。这些临床表现是由于因非包容细菌感染(uncontained bacterial infection)和革兰氏阴性菌产生的内毒素(特别是脂多醣(LPS))所致不适当或延伸的发炎反应所产生的。过度免疫反应导致产生非常大量的促发炎细胞素(细胞素风暴)及过度表现的促发炎调节子(如环氧合酶(cyclooxygenese，COX-2)及诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS))。全身性发炎类反应综合症之治疗受限于流体给药、氧气补充、抗生素及其他支持性措施。针对促炎细胞素、凝血级联反应、LPS和免疫反应的具体治疗方法是不成功的或有些微疗效。

先天免疫系统异常活化及所致的慢性发炎已知涉及慢性及代谢性疾病的发展及恶化，包含动脉粥样硬化(Hansson GK&Hermansson A.The immune system in atherosclerosis.Nat Immunol 12:204-212(2011))。大量证据表明感染剂有助于心血管疾病。血管损伤常常是因无法控制的感染伴随内毒素(特别是LPS)释放所引起的。LPS活化类铎受体4(TLR4)，其传递讯号以活化NF-κB及C/EBP，导致促炎调节子过度产生，从而诱导内皮及血管损伤。除了LPS，TLR4亦可通过内源性分子活性化，如高迁移性族蛋白1(HMGB1)，为发炎性晚期调节子，影响动脉粥样硬化发展。受到牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)感染的ApoE剔除(ApoE-knockout)小鼠不仅加速动脉粥样硬化也增加了TLR2及TLR4的表现。血管疾病是公认的发炎性疾病─发炎活化内皮和底层内侧的血管平滑肌细胞(Hansson GK.Inflammation,atherosclerosis,and coronary artery disease.N Engl J Med 352,1685-95(2005))。致病VSMC迁移和增殖(导致动脉硬化)有些类似于全身性发炎症以及癌细胞的生长和侵入。我们假设5-MTP可能防止血管损伤引起的发炎和随后的内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖和迁移，和随之而来的新生内膜形成。

因此，希望提供一种新的治疗试剂及方法来克服上述的严重人类疾病。

发明内容

本发明基于发现特定5-甲氧基色胺酸及其衍生物可用作抗发炎疾病及抗癌试剂。因此，本发明之一目的在于提供5-甲氧基色胺酸及其衍生物及使用其治疗发炎类相关疾病及癌症之方法。

本发明的一个方面有关于如式(I)之化合物：