[发明专利]一种环金属化钌配合物及其合成方法与应用

说明书

本发明提供了一种环金属化钌配合物及其合成方法与应用，所述环金属化钌配合物的化学通式为[Ru(L)₂(PhIQ‑R)](PF₆)，其中，PhIQ‑R作为主配体，当R＝H时，PhIQ‑R为1‑苯基‑异喹啉，当R＝Me时，PhIQ‑R为1‑对甲苯基‑异喹啉；L为辅助配体，且优选自2,2‑联吡啶或邻菲罗啉。所述环金属化钌配合物[Ru(L)₂(PhIQ‑R)](PF₆)具有比顺铂更优越的抗肿瘤活性，并且，其易于被合成；本发明所述的环金属化钌配合物既具有优异的抗肿瘤活性，也具有易跨膜、高靶向、低毒性的优点，适于制备各种抗癌药物或DNA插入试剂，从而具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，尤其涉及一种环金属化钌配合物，还涉及该环金属化钌配合物的合成方法及其应用。

背景技术

癌症是当今世界直接危及人类生命的一种常见疾病，寻找高效低毒、能作用于特定靶标的新型抗肿瘤药一直是人类不懈奋斗的目标。

例如，顺铂为治疗多种实体瘤的一线用药，与VP－16联合(EP方案)为治疗SCLC或NSCLC一线方案，联合MMC、IFO(IMP方案)，或NVB等方案为治疗NSCLC常用方案，以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。然而，随着研究的深入，研究人员发现铂类抗癌药物在使用过程中会导致肿瘤细胞逐渐累积耐药性，造成该药物对肿瘤细胞的杀伤作用降低，从而使得药物逐渐失效。

随着科研的进展，大多数报告发现了一系列钌抗肿瘤药物，其中所采用的钌配合物对正常细胞的毒性小、易于被肿瘤组织吸收，并且对转移瘤具有明显的效果；国际上也普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一。

目前研究发现钌配合物可以通过多种途径诱导肿瘤死亡，如：抑制端粒酶活性，抑制血管形成，线粒体通路，周期阻止等。随着对钌配合物抑制肿瘤细胞增值作用机制研究的深入，再加上越来越多各种类型的具有抗肿瘤活性的钌配合物被报道，为配合机制性研究，以获得易跨膜、高靶向、低毒性的结构修饰也成为一项非常重要的研究内容。

环金属化钌配合物(Cyclo-Ru)应用于抗肿瘤研究起步较晚，近年来，相关的研究报道日渐增多，例如，Pfeffer课题组于2007年合成了19个Cyclo-Ru，通过活性筛选发现以phpy(2-phenylpyridine)作为C-N环金属化配体的RDC11具有较好的抗肿瘤活性。随后该课题组又设计合成了一系列双齿C-N型，三齿N–C–N和N–N–C型的Cyclo-Ru。体外活性测试表明这一系列Cyclo-Ru均具有非常理想的抗肿瘤活性，其中的一部分配合物的IC50值达到纳摩尔级别。中山大学巢晖教授课题组设计合成了一系列结构相似的多吡啶类Cyclo-Ru，与对应的多吡啶钌配合物比较，前者脂溶性增加，靶向细胞核，抗肿瘤活性显著提高。

异喹啉及其衍生物是一类具有杂环氮结构的生物碱，广泛存在于自然界中，具有多种生理活性，如：抗癌、镇痛、抗炎等作用。异喹啉类生物碱可以通过多种途径抑制肿瘤的增殖，迁移，侵袭；如：周期阻滞；诱导细胞凋亡；抑制环氧合酶-2(COX-2)的活性；抑制端粒酶及拓扑异构酶的活性等。近年来，越来越多的研究表明异喹啉类生物碱还可以逆转肿瘤细胞多药耐药性；所以，异喹啉及其衍生物是一种用于钌配合物的有效配体之一。

因此，如何设计出一种新型的环金属化钌配合物并加以适当修饰，使得其既具有优异的抗肿瘤活性，也具有易跨膜、高靶向、低毒性的优点，成为当今医药研发人员的研究重点之一。

发明内容

本发明所提供的技术方案基于环金属化钌配合物的优势及异喹啉配体的优越功能，拟实施一个高靶向性的配合物设计策略；据此，发明人成功地将异喹啉及其衍生物与环金属化的概念相结合，设计并合成出新型钌类配合物。