[发明专利]一种依托泊苷立方液晶及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种依托泊苷立方液晶及其制备方法和应用。

背景技术

依托泊苷(etoposide)又名足叶乙苷，鬼臼乙叉苷，化学名称为9-(4,6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷)-4′-去甲基表鬼臼毒素,简称VP-16，是由植物成分鬼臼脂素经多步化学合成衍生而得。依托泊苷为白色或类白色结晶粉末，无臭，有引湿性；难溶于水、乙醚，可溶于乙醇、易溶于甲醇、氯仿。在水中的溶解度58.7ug/ml，pKa值为9.5，pH值在4-5时水溶液最稳定。

依托泊苷对肺癌、白血病、睾丸癌、尤因氏瘤、妊娠胚芽细胞瘤、卡波济氏瘤、何杰金氏病、神经母细胞瘤和儿童横纹肌疗效明显，还可与其他药物，如顺铂联用治疗卵巢癌、胃癌、肝癌等。它特异性地作用于细胞周期晚S期或G2期,干扰哺乳类动物DNA拓扑异构酶II，为拓扑异构酶的嵌入型抑制剂，使单链或双链DNA断裂。这些细胞毒性机制决定了依托泊苷具有较高的社会和经济价值。该药为国际上公认的新型抗肿瘤药物,也是迄今为止最成功的鬼臼毒素类抗肿瘤药物。

依托泊苷为水难溶性药物，一般为静脉注射给药，口服给药可提高疗效，但生物利用度非常低，只有50％,且个体差异较大。常见不良反应主要为血液学和消化道毒性，有脱发、食欲减退、恶心、呕吐、心悸、头晕，还有低血压，静脉炎及骨髓抑制等。静脉与口服制剂相比较，呕吐发生率较低，但有可能引发严重的过敏反应。

发明内容

为了克服药物临床应用时会出现不同程度的胃肠道反应、过敏反应、神经毒性等不良反应，提高药物生物利用度、改善药物在体内的稳定性、降低毒副作用、实现靶向给药。

本发明的目的之一在于提供一种依托泊苷立方液晶。

本发明的目的之二是提供了所述依托泊苷立方液晶的制备方法。

本发明的目的之三是提供了所述依托泊苷立方液晶的应用。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种依托泊苷立方液晶，所述依托泊苷立方液晶的平均粒径大小为100～220nm，所述依托泊苷立方液晶的包封率为60～90％。

其中，所述依托泊苷立方液晶包含固液比为4～6:1(mg/ml)的固体原料和溶剂；

固体原料包括按照质量百分比计算的：

脂质材料75～90％

稳定剂10～20％

依托泊苷3～8％

溶剂包括按照体积百分比计算的：

丙酮3～8％

去离子水92～97％。

较佳地，所述固体原料包括按照质量百分比计算的：

脂质材料75～85％

稳定剂15～20％

依托泊苷3～6％。

其中，所述脂质材料，为植烷三醇、单油酸甘油酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单月桂醇酯、十二/十四醇油酸酯中的一种或几种组合物。

本发明选用脂质材料/H₂O立方液晶在二元液晶体系相图中占较大范围，具有在室温下能与水稳定共存的性质，因此具备作为药物载体的潜力；稳定剂它有利于支撑体系的框架网络结构。单油酸甘油酯(GMO)是一种难溶于水的两亲性物质，分子量为356.5399，hlb值为3.3，用作表面活性剂，润滑剂等；优选南通展亿化工有限公司生产。本发明中优选75～85％的用量，该用量为稳定，实验证明其溶液乳白色乳剂，不分层，无沉淀；如果单油酸甘油酯(GMO)的用量增加，平均粒径先增加后减少，且液面出现油滴，可能GMO的用量已经达到饱和。

较佳地，所述稳定剂为卵磷脂、乳化剂OP、Cremophor EL、Cremophor RH40、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、吐温-80、油酸乙酯或西黄耆胶。优选泊洛沙姆407(F127)。该稳定剂不会出现油水分离，溶液均匀。其用量的改变对立方液晶的平均粒径大小影响不大，但随着稳定剂用量的增加，立方液晶的稳定性先增加后又降低，说明F127在一定范围内可以参与脂质立方液晶结构的组装，并能支撑整个骨架，但是当用量超过一定限度，其又可能会导致结构的破坏或者晶型结构的转变。

所述依托泊苷立方液晶的制备方法，具体步骤为：

(1)称取所述量的脂质材料，置于锥形瓶中，再加入所述量的依托泊苷和丙酮进行溶解，并用超声清洗器超声处理10～20min，作为A相；

(2)精密称取所述量的稳定剂，加入水，水浴加热使其充分溶解、搅拌，制备成稳定剂溶液，作为B相；